是否需检测EGFR突变指导EGFR-TKI治疗？

在本届CCMO大会上，肺癌专家研讨会专场的讨论主题是：是否需在临床实践中常规检测肺癌患者的表皮生长因子受体（EGFR）突变。讨论分为正方和反方，辩手均来自中国医学科学院肿瘤医院内科，正方是李峻岭医生，反方是王燕医生。大会主席由上海市胸科医院廖美琳教授和中国医学科学院肿瘤医院石远凯教授担任。研讨专家有北京医院程刚教授、解放军301医院陈良安教授和吉林省肿瘤医院程颖教授。泉州市第一医院肿瘤内科郑伟生
    廖美琳教授就目前非小细胞肺癌（NSCLC）靶向治疗领域中存在的问题，如要不要检测EGFR、检测的方法、结果的准确性及可比性进行了概述。廖教授说：“既然存在这些问题，就会有争议，那么就先听听来自此次辩论双方各自的意见，之后请在该领域知名的专家教授进行点评。”

正方观点
    李峻岭：在晚期NSCLC的一线治疗中，含铂两药的化疗疗效已到达瓶颈，化疗后的总生存期（OS）是7.4~10.3个月，1年生存率为26%~43%。虽然有一些三药联合以及非铂类的联合治疗方案，但疗效都没有得到进一步的提高，因此在临床上需要一些新的治疗策略来改善患者的生存。表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）的应用，为肺癌的治疗带来了新的希望。大量的临床研究证实，小分子TKI药物（吉非替尼或厄洛替尼）对EGFR突变患者疗效较好。

EGFR突变检测价值不容忽视且费用可承受
    EGFR突变主要指19外显子的缺失和21外显子的点突变，占EGFR突变的绝大多数。是否应在临床实践中常规检测EGFR，有两种截然相反的观点，本人持同意常规检测EGFR的观点。前瞻性临床研究以及Ⅱ期临床研究的回顾性分析显示，检测EGFR突变可增加患者选择靶向药物治疗并获益的机会。目前为止，仅通过临床特征、患者的病理类型及吸烟状况来预测EGFR突变阳性还不充分。IPASS研究选择的是肺腺癌、不吸烟或吸烟非常少的患者，他们的EGFR突变率约为60%，其中女性患者和老年患者的突变率更高。
    在临床实践中，若不考虑成本，那就不应该忽略EGFR检测的价值，因为其确实可给患者带来很多益处。在临床实践中，我们的日常工作包括收集整理数据、推荐来自循证医学及可靠的临床研究的治疗选择、遵循规范化及个体化治疗的策略、与患者交流，使其接受医生的治疗理念，从而从治疗中最大程度地获益。
    站在患者的角度看，EGFR检测并没有失去什么，其为一次性测试，对患者没有伤害，当有机会选择靶向治疗的时候，就可利用这一非常有价值的信息，而不用花费很长时间去等待结果。且和治疗的费用相比，检测的费用是可以承受的。当患者知道自己的突变情况后，可以决定自己的治疗模式，是选择化疗还是先做靶向治疗，就可以和医生较好地进行交流。

EGFR突变可较好地预测TKI治疗疗效
    如何判断EGFR检测物有所值？若与选择其他治疗方案相比，EGFR检测可高度特异性地预测患者能否获益，那么该检测就是有价值的。IPASS研究显示，EGFR突变患者一线使用EGFR-TKI较化疗获益更多，有更高的客观缓解率（71%  vs. 47%），有更长的PFS（HR=0.48），而无EGFR突变的患者使用TKI效果欠佳。
    另外一项大型Ⅲ期临床研究（即厄洛替尼西班牙研究）结果显示，EGFR突变的NSCLC患者厄洛替尼治疗获益显著，突变患者的完全缓解（CR）率为13.3%，总有效率为71%，全组的OS为24个月，有效患者及19外显子突变患者的OS为27个月，化疗患者的中位OS仅为11个月，肿瘤进展时间为5个月，有效率为20%~30%。EGFR突变患者厄洛替尼治疗效果比化疗提高2~3倍。这些生存和缓解率获益令人印象深刻，毋庸置疑，这是EGFR-TKI个体化治疗的第一个明确靶点，也是NSCLC治疗的新里程碑。
    SATURN研究是厄洛替尼在一线化疗获益后维持治疗的Ⅲ期临床研究。结果显示，与观察组相比，维持治疗组的PFS延长了41%，同时有效率和疾病控制率显著提高。在EGFR突变患者中，维持治疗者的PFS风险比为0.10，而EGFR野生型患者中该风险比为0.78，差异显著。
    我们是否应在临床实践中常规检测EGFR？答案是肯定的。基于IPASS研究和西班牙研究结果，在非吸烟的患者中应常规检测EGFR突变。基于SATURN研究结果，拟行EGFR-TKI维持治疗的肺癌患者应行EGFR突变检测。由此，大量的临床数据支持在临床实践中常规检测EGFR。

反方观点
    王燕：以下从作为肺癌治疗中的常规检测项目的必备条件、常规检测的可行性及存在的问题3个方面讨论EGFR检测。EGFR尚不具备作为常规检测项目的必备条件，EGFR检测作为常规检测的可行性及其他问题仍有待解决。

EGFR尚不具备作为常规检测项目的必备条件
    作为指导肺癌治疗的常规检测项目，其必备条件应该是：若检测结果为阴性，则提示TKI治疗无效，若检测结果为阳性，则TKI治疗是无可替代的选择，且越早用越好，在疾病的早期用也可获益。
    SWOG 0126研究显示，接受TKI治疗的生存超过4年的肺泡细胞癌患者，有些并无EGFR突变。在SATURN研究中，EGFR野生型患者接受厄洛替尼维持治疗也有获益。因此，EGFR阴性并不等同于TKI治疗无效。野生型患者可从二线以上的TKI治疗中获益，疗效与化疗相似。
    而EGFR突变患者的一线治疗中，TKI治疗也并非是无可替代的选择。目前的证据提示，IPASS研究中的EGFR突变检测结果为回顾性分析结果，其样本的代表性有待商榷。EGFR突变患者TKI一线治疗的研究均为单组临床研究。TKI治疗与化疗相比的最终结果，可能要等西班牙肺癌协作组（SLCG）（Ⅲ）、OPTIMAL研究等前瞻性随机临床研究完成后来回答。TKI治疗在临床上并非越早用越好，在疾病早期使用TKI是否有好处，尚待临床研究证实。

作为常规检测的可行性等问题仍待解决
    在已经完成的有关TKI治疗晚期NSCLC的Ⅲ期临床研究中，可供分析的标本数量较少，INTEREST研究中只有26%，IPASS研究则为36%。缺乏简单易行的EGFR的检测方法和大家公认的技术平台。
    此外，尚存在一些需要解决的问题，例如IPASS和SATURN研究在突变检测与TKI疗效的结果上存在差异，这种差异源于人种不同还是药物不同？在临床治疗过程中若没有组织标本，该怎么办？在标准不统一的情况下，如何对待假阴性检测结果？
    在临床上可看到，EGFR野生型患者可从二线以上的TKI治疗中获益， 疗效与化疗相似，无须根据基因检测结果选择TKI治疗。因此，EGFR突变患者TKI治疗是否优于化疗尚无定论，有待前瞻性临床研究结果验证。一线治疗中多数患者不需要根据基因检测结果选择治疗。另外，需要找到简单易行、能广泛应用的标准检测方法。

专家观点
    陈良安教授：我支持在临床实践中检测EGFR突变，在肿瘤的治疗中，随着技术水平的进步，已经进入个性化治疗的阶段，需要有一些针对患者个体特征的指标来指导治疗。
    现有的临床研究，包括一些前瞻性和有说服力的Ⅱ期临床研究证实，EGFR突变患者接受TKI治疗可获得较好的疗效。
 在我们的临床实践中，这些患者的疾病控制率可达到70%左右，因此，我支持正方的观点。
    程刚教授：我认为在临床实践中是否常规行EGFR检测，这个问题经过讨论和争议还没有一个最终结果。正方和反方都提出了充分的证据，但都是把有利于自己的证据，从各项试验中提炼出来，而把其他的证据忽略掉了。对同一项试验，大家有不同的证据，这比较复杂。
    EGFR检测及TKI治疗方面，一线治疗和二线治疗的研究证据也不尽相同。IPASS研究显示，基因突变与疗效是明确相关的。西班牙研究也证实，EGFR突变患者的获益是化疗不能达到的。对这些患者进行TKI治疗，疗效比较明确。
    还有一些证据（如INTEREST研究）也显示，在突变人群中， TKI二线治疗的疗效与一线是不一样的，一线治疗突变患者的有效率为70%，二线治疗突变患者有效率为35%~40%。也就说一线和二线治疗之间的这种突变对疗效的影响完全不同。从这一角度讲，我认为一线治疗时要使用TKI治疗，需检测EGFR突变，突变患者才接受一线TKI治疗。二线治疗时，情况就不同了，各种人群疗效都一样，检测不检测EGFR突变，对临床疗效和生存并无太大影响。在化疗与TKI的使用顺序上，还需进行Ⅲ期随机临床研究来证实。
    程颖教授：我同意程刚教授的观点，另外，可能还存在其他的一些通路，需要进一步的临床探索。
    但目前的建议应是选择治疗策略前只要有条件，还是应积极检测EGFR突变。
    石远凯教授：个体化治疗是肿瘤科医生追求的最高目标，但如何实现这个最高目标，或在实现的道路上，要克服多少障碍，是我们必须要面临的。今天选择的这个讨论问题，代表了我们学术界目前在肺癌治疗领域存在的两种不同观点或者说是两方面事实，有支持正面的事实，也有支持反面的事实。但无论如何，在临床实践中，EGFR的检测应提到我们的日程上来，不管是做还是不做，怎么样做以及用什么样的方法做，可能都要等越来越多的临床研究结果来回答，但无论如何，我们要关注或积极设法证实这些问题。

来自“医师报”