脑-头痛

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不粗不细说偏头疼（一）

不粗不细说偏头疼（二）

（三）CSD的偶然和必然

上世纪四十年代，生理学家Leao在研究发癫痫的兔时，发现如果某些有害刺激——尤其是高浓钾溶液 ——直接作用于暴露的脑仁，兔的脑皮层会出现突发的电活动兴奋，紧接着一段时间的电活动抑制。这个变化会在一定范围内主要向邻近表面区域缓慢扩散。

这种在皮层播散的抑制现象（Cortical Spreading Depression， CSD）激发了大量动物研究。通过刺激各种各样的动物脑仁，人们发现CSD过程中皮层的血供供应、组织体积等等均会发生特征性的改变。可是，这些特点和人有什么关系呢？在实验动物身上我们可以肆意妄为，至于人——谁会愿意被别人用对待实验动物的方式打开颅腔，然后向脑仁上扎针、电击、泼钾溶液呢？因此在很长时间里，我们无法在人体获得直接的资料。而在人体获得同样的观察，是将这种现象和相关疾病联系起来的最为关键的一步。于是关于CSD具有的人类病理学价值，大多停留在吵吵闹闹的水平。因为癫痫以及脑损伤类疾病的特点，CSD研究这个领域内感受到的医学伦理上的阻力小一些，可研究的进展仍然缓慢。

在上个世纪后半叶，包括机控断层显象(Computerized Tomography，CT)、磁共振（MRI）、放射显影，以及正电子发射断层显像(PET)等无创或者少创监测技术纷纷出现，观察CSD不再需要掀开脑瓢。此类研究暗火重燃。1996年，Mayevsky用多参数监测系统（multiparametric monitoringsystem），在一个脑损伤患者身上直接观察到类似于CSD的皮层抑制现象。随后，研究者们发现CSD有一些标志性的生理特征，比如组织代谢水平以及体积的变化等。根据这些特征，某些特殊的磁共振设备可以间接地检测到实验动物身上的CSD。这些发现让研究CSD变得更为便利。于是，相关的人体观察也就喜孜孜地开始了。

正当人们展望磁共振会给他们带来的种种可能时，在一个用正电子发射断层显像(PET)进行的某项研究中，一位自愿者意外地发生了偏头疼。在发作期间，PET记录到皮层出现了典型的CSD式的播散性缺血现象。皮层血流在发生CSD时出现的先增再降的变化，早就已被证实可以作为CSD的一个重要指标。因此这次偶然的观察虽还不一定是CSD，却首次将偏头疼和CSD现象联系了起来。不久，研究者用一种非常昂贵而复杂的方式，直接在偏头疼患者皮层观察到CSD类电活动。

这个发现很快引起了巨大的兴趣，人们沿着三叉神经-血管学说向更深层掘进的过程中，太久没有令人欣喜的发现了。不过在证明两者在空间以及时间上的联系，以及在病理过程之间的联系之前，还不能认为CSD参与了偏头疼的发作。不管怎么样，这次PET对CSD的偶然捕获，至少为这两者之间的相关性研究开辟了一个新的前景。

在有前兆性偏头疼中，视觉异常是最主要的一个前兆特征。人类视觉信息从视网膜经过几层接力，辗转传达皮层的枕叶做最后的加工和整理。这个过程中任何阶段出现问题，都可能导致偏头疼视觉前兆。CSD主要活动在皮层，这一点很容易和视觉前兆产生关联。在这之前，视野里移动性闪烁条纹的移动规律在当时已有大量的深入研究。当将其和皮层抑制在枕叶的传播进行比较时，人们发现这两者几乎能完全对应。随后，人们用功能性磁共振（fMRI）观察发生前兆现象的患者皮层，皮层血供果然先是明显上升，然后迅速下降，并且这个现象正从枕叶——主要负责视觉的皮层区域——以每分钟3-4毫米的速度向四周播散。
至此，CSD至少和视觉前兆之间的联系已被证实，病理学家认为，CSD先行的皮层兴奋，导致了视野中的闪烁光带，之后的视野缺失，正是因为皮层随后出现的抑制。

前兆之后，头疼接踵而至。人们自然怀疑CSD也参与了疼痛的发作机制。其实当年Leao在发现CSD现象之后， 就已经在动物模型上证实这种现象会导致颅内血管的显著扩张。而血管的扩张现象，差不多是偏头疼的核心病理过程。CSD如果真的参与疼痛的发作，那么它是直接导致血管的扩张，还是通过刺激三叉神经间接扩张血管呢？如果是前者，传统的三叉神经-血管学说将再次面临挑战；如果是后者，将进一步支持这个学说，并推进我们对偏头疼的理解。

人们继续折腾动物：当试验动物的三叉神经末梢被切断时，和CSD有关的颅内血管扩张消失了。既然当有三叉神经做中介时，CSD能诱发血管扩张；当没有三叉神经时，CSD不能诱发，这个试验证明，CSD主要是通过三叉神经诱发颅内血管扩张的。

不过，很快人们又发现在CSD所触发的生化反应过程里，一种叫做c-Fos的蛋白质非常活跃。而这种蛋白质在扩张颅脑血管方面发挥着显著作用。2002年，Bolay用舒马曲坦（sumatriptan）通过抑制c-Fos成功阻断了偏头疼的发作，这个实验找到了CSD发挥用作的媒介。其后，一些其他的活性物质也被证明发挥着重要作用。这一批实验为CSD和偏头疼的因果关系研究写下了最后一笔。

在这个新方向上，研究者们发现CSD几乎涵盖着偏头疼发作循环上已知的所有环节，在整个过程中表现得格外殷勤周到：激化三叉神经触发偏头疼同时，还刺激三叉神经的下一级神经，以及影响硬脑膜的功能状态——不仅触动三叉神经-血管机制，还“黄土铺街、净水洒路”，让整个过程的诸多环节更易于被激发，这样，头疼就可以来得更畅快、更猛烈。

尽管CSD从何而来还有待进一步研究；尽管CSD是不是唯一的触发因素也还不得而知，目前，这种现象已被广泛认为是偏头疼发作中不可回避的病理过程。也就在上个世纪后半叶，差不多在CSD的角色逐渐明朗的同时，人们意识到五羟色胺（5-TH即血清素serotonin）和偏头疼之间存在联系，这种联系在五羟色胺激动剂——曲坦（triptan）类药物的临床研究中得以证实。而诸如内分泌、肿瘤、循环系统疾病和偏头疼的关系也一一浮出水面。这些发现在原有的三叉神经-血管学说基础上，对整个偏头疼的病理过程进行了重要的补充，不仅拓宽了我们认识这种疾病的视角，也加深了对其机制的理解。偏头疼的发作不再是一条路走到底的线性过程，而是一个多因素交错且相互覆盖着的庞杂网络。这也解释了为什么立足于三叉神经-血管学说的诸多药物，并不能让所有患者都免于头疼的折磨。

在最近的数年间，CSD的细节被渐渐厘清。当一系列与神经功能有关的离子通道处于不稳定性状态时，CSD很容易被诱发。随着这个世界进入基因时代，已经确定了至少两种和这种不稳定性有关的基因。这些基因一旦受到影响，CSD的发作会更容易、更频繁。针对CSD的研究将探索偏头疼的人们带入了遗传学这个全新的领域。

在这个新领域描绘偏头疼的投影时，我们对这种疾病的认识更加全面和深刻。诸如偏头疼的家族遗传性等等以往的学说完全不能解释的特征，从基因研究中找到了完美的答案。人们认为在基因层面上对偏头疼的认识，很可能是我们探索这种疾病旅程的终点，也是完全征服这种疾病的希望所在。虽然在基因和CSD之间，尚有一条巨大的鸿沟，更多的障碍也有待逾越，不过我们站在有了基因学说和数以百计的抗偏头疼药物的今天，回想几千年前的神怪论和鳄鱼疗法，会发现偏头疼的面貌是在加速变得清晰、完整和立体。在人类科学技术发展的大视野下，征服偏头疼也许不是那么遥远。（完）

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