继续推荐钙和维生素D的适量补充是防治骨质疏松的基础措施

—— 关于新英格兰医学杂志Jackson等的“补充钙和维生素D与骨折危险”一文的述评
北京协和医院妇产科 徐苓       2006-10-17
维持骨骼健康的基础为？
众所周知，钙是人体内最丰富的矿物质，且99%的钙储存在骨骼和牙齿中。从而造就了这两部分全身最坚硬的组织。严重缺钙所致的动物与人类骨质疏松的模型已是不可质疑的科学事实。临床研究的荟萃分析报告补充钙剂和维生素D能使使发生椎骨骨折的危险降低37%[1]。因此，保证适量的钙和维生素D摄入无疑是维持骨骼健康的基础。时至今日，世界各国的卫生机构和学术组织都将适当补充钙剂作为防治骨质疏松的基础措施。

当看到某些报道时，不可盲目的轻信，要本着尊重科学尊重事实的原则，从科学事实与循证医学的角度进行分析。
2006年2月16日出版的“新英格兰医学杂志(NEJM)”刊登了美国Jackson等的“补充钙和维生素D与骨折危险”[2]一文。因该研究为美国妇女健康倡议项目(Women’s Health Initiative, WHI)的一部分，以下将Jackson的文章简称为WHI研究。这篇文章报告的研究结果是：在健康的绝经后妇女中补充钙和维生素D，使髋部骨密度少量增加(有统计学显著意义)，但未能显著减少髋部骨折的发生。结果并非出乎意料，却引发了不少误解。加之有些媒体的片面报道，在民众中造成不小的困惑。
难道补钙真的没用了吗？以前补的钙都白费了吗？防治骨质疏松是否还应当补钙？
解除疑问、排除困惑的最有力的武器是科学事实与循证医学。本着尊重科学尊重事实的原则，笔者仔细阅读了Jackson等的全文，对这项研究设计和实施(研究对象，入选标准，给药合理性，研究结果和统计学方法)，进行了评价与分析，并结合我国人群的实际情况及国际权威学术机构的共识意见，阐明对补钙和骨健康的观点。
一、“补充钙和维生素D与骨折危险”研究简介
本项研究作为美国WHI研究的一部分，观察绝经后妇女补充钙和维生素D对骨密度和髋骨骨折发生风险的影响。从1995年～2000年入选36 282例50岁到79岁绝经后妇女，研究对象来自WHI研究中的“膳食改善研究(DMT)”和/或“激素治疗研究(HTT) ”2个分支。将研究对象随机分组后进行双盲，安慰剂对照试验。每天给予含400IU维生素D及元素1000mg的口服制剂或安慰剂。平均随访研究时间为7年[2]。结果显示补充钙与维生素D妇女的髋部骨密度比安慰剂组妇女增加了1.06%(P＜0.01)。意向分析显示补充钙与维生素D没有明显减少绝经后妇女的发生骨折的风险，补充钙和维生素D组与安慰剂组比较，发生髋部骨折的相对危险为0.88(95%CI 0.72，1.08)，椎骨骨折相对风险危险为0.90(95%CI 0.74，1.10)，所有骨折的相对风险为0.96(95%CI 0.91，1.02)[2]。去除不能坚持研究用药方案的妇女后的数据分析显示，补充钙和维生素D组相对安慰剂组的髋骨骨折危险降低至0.71(95%CI 0.52，0.97)，出现了有统计学意义。
二、WHI的研究结果并非出乎意料

学术界专家一直坚持以对补钙的功效给予客观的定位。让我们一起来正确认识这个问题的内涵。
曾几何时，社会上曾刮起了关于补钙的商业炒作风波，一些人误认为，防治骨质疏松症和骨折只要补钙就全解决了。但冷静的学术界专家一直坚持以循证医学对补钙的功效给予客观的定位。许多随机的临床试验和观察性研究的数据表明：补充钙和/或维生素D能减少绝经后妇女骨丢失和发生跌到的危险[1,6-9]，但补充钙剂能否降低骨折的风险一直不能肯定，这与不同研究中选择的研究人群不同以及方法学的局限性有关。2002年Shea等[1]关于钙补充剂预防绝经后妇女骨质疏松和骨折的荟萃分析表明，补钙对椎骨骨折的发生率有下降的趋势，但没有达到统计学意义(RR为0.77，95%CI：0.54～1.09，P=0.14)。补充钙和维生素D能使椎骨骨折的发生危险降低37%，有统计学意义。但缺乏减少髋部骨折风险的有力证据。基于此种情况，在许多国家的骨质疏松症诊治指南中都把给摄钙不足的人群补充钙剂和维生素D作为防治骨质疏松症的“基础措施”。何谓“基础”？说明其重要，不可缺少；但不等于全部，也不等于唯一。若能正确理解对补钙意义做如此客观定位的内涵，就不会对WHI的研究结果大惊小怪了。其实，WHI研究中关于骨折和骨密度的大部分结果与以往的研究证据[1,3-6]并不矛盾：
(1) 改善骨密度：WHI研究中的绝经后妇女补充钙和维生素D能明显地改善髋骨骨密度，高于安慰剂组1.06%(P＜0.01) [2]。
(2) 依从性好的妇女骨折危险减少：WHI研究中对遵守研究方案较好(按照研究方案规定的剂量，至少服用80%钙和维生素D补充剂或安慰剂的妇女)的亚组资料分析显示：补充钙和维生素D组比安慰剂组的髋骨骨折危险率降低了29%(相对危险0.71，95%，可信区间为0.52～0.97)；补充钙和维生素D组的临床椎骨骨折危险下降了11%(相对危险为0.89，95%可信区间为0.67～1.19)。这有力证明了补钙是有效的[2]。
(3) 60岁以上妇女补充钙和维生素D后骨折危险减少：WHI研究中，60～69岁补充钙和维生素D组妇女的髋骨骨折危险比安慰剂组减少26%；70～79岁减少了18%[2]。
三、WHI研究局限性使研究结果缺乏了可靠性和科学性

WHI研究在设计和实施方面有哪些局限性？请想一想应该如何避免这些问题！
WHI是一项大样本的随机、双盲、安慰剂对照的临床试验(RCT)，属于高级别的临床证据。但循证医学告诉我们，并非所有的RCT都是好证据。证据质量不取决于研究形式的本身，而是要评估其所提供的研究证据是否具可靠性和科学性。
WHI研究在设计和实施方面存在致命局限性造成的，因而也严重地影响了研究结果的可靠性和科学性。
（一）研究设计不符合“临床研究规范（GCP）”的原则
根据GCP的一般原则，入选的研究对象不能同时参加正在实施的其他研究，尤其是正在服用有相互影响药物的临床研究。在研究开始前特定的期间内及/或研究期间服用了影响临床研究结果药物应当永远是被排除或剔除的标准。而这项研究的研究对象来自美国妇女健康倡议项目中“膳食改善研究(DMT)”和/或“激素治疗研究(HTT) ”[2]。在Jackson等实施研究时，半数以上的研究对象仍然继续接受激素替代疗法，还有另外1/6研究对象曾经接受过激素替代治疗。该研究还允许研究对象在试验过程中继续服用骨质疏松症的治疗药物(366例服用二膦酸盐，33例服用降钙素和1例使用选择性雌激素受体调节剂)，甚至安慰剂组中有29.3%的妇女在研究期间也额外补充钙≥500mg。[2] 这种允许安慰剂组自由服用与研究结果有关的活性药物的做法在评价药物疗效的临床试验中是极其罕见的，是GCP的一般原则所不允许的。
众所周知，激素替代疗法，二磷酸盐，降钙素和选择性雌激素受体调节剂等均为相当有效的抗骨质疏松的治疗药物，国内外很多临床研究证明：这些治疗药物能显著降低髋骨、椎骨和其它部位的骨质疏松性骨折的危险性[7-9]。WHI研究中将这些活性治疗药物混在一起，怎能客观地准确地观察出钙剂和维生素D的真实效果呢？真正的效果显然是被消弱了，甚至淹没了[7-9]。
（二）选择了不适当的研究人群
既然钙和维生素D是作为补充治疗，应当补给钙和维生素D缺乏或摄入不足的人群。早有研究证据表明低钙摄入人群补充钙剂明显比高钙摄入人群补充钙剂的效果更好。本研究中的研究对象钙和维生素D的基线摄入量太高：钙基线摄入量在补充剂组为1148±654mg/d，安慰剂组为1154±658mg/d。每日钙摄入量≥1200mg的人在补充剂组和安慰剂组分别占38.5%和39.2%；维生素D基线摄入量在补充剂组和安慰剂组分别为365±265IU/d和368±266IU/d，每日维生素D摄入量≥600IU的人，在补充剂组和安慰剂组各占18.9%和18.6% [2]。
如此高的基线钙摄入量，几乎已达到或超过美国50岁以上中老年人推荐的每日钙适宜摄入量1200mg和维生素D适宜摄入量400IU的标准。这样良好的钙和维生素D营养状态的人群，不是补充钙和维生素D的目标人群，也不是骨质疏松症和骨折的高危人群。给不缺钙和维生素D的人群再额外补充钙和维生素D，多余的部分不能很好地被人体吸收和利用，可能会直接排泄掉，这样就很难再显示出额外的补充钙和维生素D对预防骨质疏松性症和骨折的益处，或许这样做本身就是一种浪费。
（三）设立了不恰当的研究终点和干预措施
WHI研究建立了不切实际的研究假设：WHI研究终点是减少骨质疏松性骨折，作者试图明确仅仅依靠补充钙和维生素D的干预措施，对已患骨质疏松症的绝经后妇女有减少骨质疏松性骨折的益处。很显然，作者对补充钙和维生素D功效的错误定位导致该研究假设本身就建立在十分困难的基础上。正如前面所述，以往的大量研究已经证明钙和维生素D补充对预防骨质疏松有益，但降低骨折的作用可能很弱。因此多数学术机构的临床指南中，均将补充钙和维生素D作为防治骨质疏松的基础措施，而不是全部措施，也不是唯一措施。早在1998年北美绝经学会关于钙剂在绝经前后作用的共识[9]指出：“在绝经前后妇女的骨质疏松防治中，钙剂和维生素D联合服用能够减少骨折危险，并不能取代绝经早期激素替代疗法、选择性雌激素受体调节剂或二膦酸盐治疗。
其次，WHI研究中设定的干预措施也是不适当的。以往证实补充钙剂和维生素D对骨折有益的临床试验中，研究对象补充的维生素D剂量至少为每日700IU。显然，每日给维生素D 400IU的剂量对本研究的终点指标(骨折)是不够的。该研究的作者也承认：可能要比这项研究使用的维生素D剂量更高才能显示补充钙和维生素D对减少骨折有效如此高的基线钙摄入量，几乎已达到或超过美国50岁以上中老年人推荐的每日钙适宜摄入量1200mg和维生素D适宜摄入量400IU的标准。这样良好的钙和维生素D营养状态的人群，不是补充钙和维生素D的目标人群，也不是骨质疏松症和骨折的高危人群。给不缺钙和维生素D的人群再额外补充钙和维生素D，多余的部分不能很好地被人体吸收和利用，可能会直接排泄掉，这样就很难再显示出额外的补充钙和维生素D对预防骨质疏松性症和骨折的益处，或许这样做本身就是一种浪费。
（四） 研究对象依从性差
WHI研究结束时只有76%妇女仍在服用研究药物，而只有59%妇女服用了指定剂量的研究药物[2]。如此差的依从性当然会影响研究结果的可靠性和真实性，而这种影响应当是消弱了研究药物的有效性[2,7]。
（五）统计学方面的局限
本研究的最初设计是：假设安慰剂组的年骨折率为33.6/10000，以85%的把握度可检出髋骨骨折危险率降低18%。然而实际在安慰剂组中观察到的髋骨骨折率约为预期值的一半。因此，实际上该研究并没有足够的把握度来检出髋骨骨折率的真正降低[7]，在这项研究报告[2]中作者也承认，钙和维生素D补充剂对减少绝经后妇女髋骨骨折确有作用，但作用较小。即使入选了36282例如此大的研究样本，也未能达到足够的把握度发现这样小的作用。
四、WHI研究局限性限制了该研究结果的推广

为什么说WHI研究结果不适于中国妇女？正确理解与分析这个问题是很重要的！
人们对这种大型的临床试验如此关注，是希望其研究结果能得以推广并指导我们临床实践。遗憾的是由于WHI研究存在着上述诸多局限性，影响了其研究结果的可靠性和真实性，从而也限制了它的推广价值。至少有以下几条理由表明这一研究结果不适于中国妇女：
首先，中国妇女每日钙摄入量远远低于WHI研究人群。我国的全国营养调查显示中国人群每日钙摄入量平均为388.8mg[11]，而WHI研究对象基线时每日钙摄入量为1148±654mg/d[2] 几乎是中国人的3倍。基于对钙摄入量低的人群补充钙剂效果更好的道理，很可能对中国妇女的研究会得出与WHI不同的结果。
第二，中国人每日钙摄入量的平均推荐剂量是1000mg(800mg～1200mg)，而WHI方案[2]中，补充剂组每日的钙摄入量平均为2148±654mg，维生素D摄入量为765±265IU，已超过中国人可耐受每日钙最高摄入量2000mg和维生素D每日最高摄入量800IU的标准。若给中国人每日摄入如此高剂量的钙和维生素D，安全性则会成为我们最大的担心。
第三，WHI研究中半数以上妇女应用激素补充治疗，而中国妇女的情况则大不相同，中国绝经后妇女应用激素补充治疗的比例极低。这样，中国妇女的骨折风险以及补钙与激素治疗对预防骨折的交互影响都会与WHI研究大不相同。
第四，体重是骨质疏松性骨折的独立危险因素。WHI研究对象的平均体重指数（BMI）＞29，几乎达到诊断肥胖的标准。而中国绝经后妇女的平均BMI为24.65±3.37到25.88±5.37[12]，远低于WHI研究对象的BMI。由这一差别所致的二个不同人群的骨折风险以及对钙和维生素D 补充干预的反应也可能会是全然不同的。
五、补钙与肾结石的关系问题

为什么该项研究得出与以前的研究完全不一致的结果？
近几十年人群中肾结石的发生率有年轻化和总体增加的趋势。发生肾结石的病因很复杂，涉及遗传、环境及生活方式等多种因素，高尿钙症是其中之一。而高尿钙症发生又可能有多种原因。至今没有确切的证据阐明补充钙剂与肾结石的关系。1996年Lehmanm等[13]和1997年Liebma等[14] 的研究均证明：钙摄入量越高，尿草酸盐浓度越低，肾结石的形成就越少。1993年Curhan等[15]报告美国营养调查结果：45619例男子中平均每日钙摄入量1050mg的男子肾结石发生的相对危险度为0.66(比平均每日钙摄入量605mg的男子肾结石发生危险下降了34%)。1997年Curhan等[16]报告91731例女子中，平均每日钙摄入量1098mg女子肾结石发生的相对危险度为0.65(比平均每日钙摄入量488mg的女子肾结石发生危险下降了35%)。这些研究结果证明了以往认为补钙会增加发生肾结石风险的传统观点缺乏依据。值得注意的是以上几项大型研究中钙的摄入量均没有超过推荐剂量，即研究结果证明适量的钙摄入是安全的。
WHI研究中补充剂组18176例中发生肾结石449例，其发生率为2.47%，而安慰剂组18106例中发生381例，其发生率为2.10%，结论是补充钙剂和维生素D增加了发生肾结石的风险，其风险比为1.17，95%CI 1.02～1.34。为什么该项研究得出与以前的研究完全不一致的结果？这需要更多的信息进行更深入的分析，比如对尿钙的检测等。在没有得到这些数据之前，至少不能排除这样的结果可能与WHI研究中补充剂组超大剂量的每日钙和维生素D摄入有关。平均每日2148±654mg的钙摄入量远远超出推荐剂量，也超过了中国人钙的每日可耐受最高摄入量2000mg。当然要考虑其安全性了。一个最简单且普遍的道理是：任何补充剂、药物、甚至包括食物，都应当强调“适量”，而不是多多益善。“适量”才会对身体有益，多了也会出问题。
六、结束语
循证医学要求临床医生不仅仅会阅读医学文献，还要学会分析和评价文献中提供的研究证据。我们通过对最新发表在新英格兰医学杂志上WHI研究“补充钙和维生素D与骨折风险”一文的学习和分析，以循证医学的原则评价了该项研究的意义和局限性，希望有助于对该研究结果的可靠性、真实性及其可推广性有一个客观清醒的认识。我们的结论是：该研究没有提供充分可靠的证据否定补充钙和维生素D对防治骨质疏松的益处。基于以往的众多研究证据，我们继续推荐钙和维生素D的适量补充作为防治骨质疏松的基础措施。这也是当前国际上各学术机构的共识意见。美国国立卫生研究院(NIH)的结论是：目前钙营养指导原则仍然适用，特别是60岁以上的妇女为了骨骼健康应该考虑补充钙制剂[8]。
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