神马文学网国产泛昔洛韦与阿昔洛韦汉疗带状疱疹的多中心临床试验
来源：百度文库 编辑：神马文学网 时间：2024/04/19 10:01:06
林麟 陈祥生 崔盘根 余碧娥 王玮臻 唐素华 章伟 陆春 傅雯雯 陈春梅 万苗坚
泛昔洛韦是一种新型抗水痘－带状疱疹、Ⅰ 型、Ⅱ 型单纯疱疹病毒和EB病毒的药物。为了研究国产泛昔洛韦片口服治疗免疫正常无并发症的带状疱疹的疗效与安全性，经国家药品监督管理局审定（批准文号：1998 XL86号），1998年9～12月以卫生部临床药理基地——中国医学科学院皮肤病研究所与上海医科大学华山医院、 武汉市第一医院、四川省皮肤性病防治研究所、上海市皮肤病防治所、 中山医科大学第三附属医院6家医疗单位组成临床试验协作组，进行多中心Ⅱ期临床试验。
一、病例与方法
(一) 病例入选标准：来源于上述6所医院门诊或住院的局限性带状疱疹患者（不包括其它一些特殊类型者），无并发症；在出现皮疹的72 h之内；年龄18～70岁，男女均可。不包括有以下情况者：妊娠、拟妊娠和哺乳期妇女；严重心、肝、肾功能不全或全身衰竭者； 免疫功能明显低下，或应用皮质类固醇或免疫抑制剂者；对泛昔洛韦或阿昔洛韦过敏者；1周之内使用过抗病毒药物者。治疗过程中，因不良反应而终止治疗的病例不作疗效统计，但统计入不良反应内。
(二)试验方法：本试验设治疗组与对照组。病例按治疗组∶对照组为2∶1的比例，采用单盲法随机分组、分层对照。治疗组用丽珠集团丽珠制药厂生产并提供的泛昔洛韦片剂（丽珠风），每片125 mg，批号980601，每次250 mg，每日3次，连续7 d。对照组用丽珠集团丽珠制药厂生产的阿昔洛韦片剂（丽珠克毒星），每片100 mg，批号980704，每次200 mg，每日5次(每5 h服1次)，连续7 d。两组不同时用其它内、外用药。
(三)观察项目、指标及方法：在治疗前和开始用药后第4、8、15、22天各随访1次，有后遗神经疼痛者观察到29 d。记录止疱时间、 结痂时间、 止痛时间(带状疱疹急性期神经痛明显减轻或消失的时间)、 痊愈时间(疱疹完全消退，留色素沉着或干燥的水疱痂皮)等。后遗神经痛作为观察项目，但不作为痊愈的指标。
根据患者急性期的主观症状和客观体征记分， 包括水疱簇数、水疱数目（每簇平均数）、水疱的变化（脓疱、血疱、糜烂、溃疡、坏死、结痂等继发损害）、红斑面积 、疼痛、瘙痒、烧灼感等。采用4级记分法。根据病情总记分，分为轻、中、重度。治疗组1/3以上的患者，在治疗前、停药时检验血、尿常规、肝功能（ALT、AST）、肾功能（BUN、Cr）和心电图。
在治疗过程中详细观察服药后不良反应，记录其发生、持续时间、严重程度（分为轻、中、重）、处理与转归等。
(四) 疗效评定标准：无效为症状和体征改善，疗效指数< 30％，或加重。有效为症状和体征改善，疗效指数30％～59％； 显效为症状和体征改善，疗效指数60％～89％。痊愈为皮损基本消退，症状和体征改善，疗效指数≥90％（不包括后遗神经痛）。显效与痊愈例数合计计算总有效率。疗效指数=(治疗前总分－治疗后总分)/治疗前总分·100％
二、结果
(一) 试验病例的基本情况：按照统一标准，最后实际完成病例总数共302例，其中泛昔洛韦组204例，阿昔洛韦组98例。各组之间性别、年龄、病程、病情等基本情况，经组间t检验和χ2 检验差异无显著性。
(二) 主要观察指标结果及分析：比较泛昔洛韦和阿昔洛韦治疗带状疱疹1周前后的病情评分变化，两组均有显著性改变。然而，泛昔洛韦组的变化较阿昔洛韦组更显著。止疱、结痂、止痛平均时间两组间有统计学差异，泛昔洛韦组快于阿昔洛韦组。两组患者1周后显效时间有统计学差异，泛昔洛韦组短于阿昔洛韦组。两组间的痊愈时间差异无显著性（见表1）。
表1 泛昔洛韦和阿昔洛韦治疗带状疱疹1周前后病情评分(
±s)
组别 例数 疗前病情评分 疗后病情评分 止疱时间(d) 结痂时间(d) 止痛时间(d) 显效时间(d) 痊愈时间(d)
泛昔洛韦 204 10.6±4.6 1.6±2.5 3.6±1.5 4.1±1.8 5.3±4.7 5.1±1.3 6.1±1.1
阿昔洛韦 98 9.9±4.5 2.8±2.9 4.4±1.8 4.8±1.9 6.4±4.7 5.5±1.3 6.4±0.9
U值(秩和检验) - 1.24 3.11 3.95 4.16 3.31 14.5 0.72
P值 - >0.05 <0.01 <0.01 <0.01 <0.01 <0.01 >0.05
治疗随访1周时， 泛昔洛韦组的痊愈率为52.5％，阿昔洛韦组为37.8％，Ridit分析示两组间痊愈率差异有显著性，泛昔洛韦组高于阿昔洛韦组。而两组的显效率和总有效率差异无显著性。治疗随访第14天时的情况和治疗随访第21天时情况，泛昔洛韦组与阿昔洛韦组的显效率、痊愈率、总有效率，差异均无显著性（见表2）。
表2 泛昔洛韦与阿昔洛韦治疗带状疱疹的疗效比较［例数（％）］
组别 无效 有效 显效 痊愈 总有效率（％）
泛昔洛韦组（204例）
治疗1周后 7 39 51(25.0) 107(52.5) 77.5
2周后 0 1 13(6.4) 190(93.1) 99.5
3周后 0 0 10(4.9) 194(95.1) 100.0
阿昔洛韦组(98例)
治疗1周后 6 23 32(32.7) 37(37.8) 70.5
2周后 0 1 8(8.2) 89(98.0) 99.0
3周后 0 0 6(6.1) 92(93.9) 100.0
(三) 带状疱疹后遗神经痛的情况：随访第29天，泛昔洛韦组中遗留明显的后遗神经痛者18例（6.0％），阿昔洛韦组为14例（14.3％）。泛昔洛韦组后遗神经痛发生率明显低于阿昔洛韦组。因试验观察时间较短，尚不能全面评价两组药物对后遗神经痛的病程有何影响。
(四) 药物安全性：可能与药物有关的临床不良反应：泛昔洛韦组有轻度头痛、中度头痛、口干、腹痛12例，其它表现（恶心、皮肤瘙痒、疲倦）4例，总发生率为7.8％。 阿昔洛韦组有头痛、口干3例，其它表现（头晕）1例，总发生率为4.1％。均不影响治疗。两组间比较，经统计学处理χ2=1.51 ，P >0.05，差异无显著性。
三、 讨论
泛昔洛韦是喷昔洛韦的前体药，口服生物利用度(77％)比喷昔洛韦(20％)高[1]。口服后泛昔洛韦在肠和肝中被酶代谢成喷昔洛韦，在单纯疱疹病毒I、Ⅱ 或水痘－带状疱疹病毒感染的细胞内，再经历疱疹病毒胸苷激酶单磷酸化、细胞酶双磷酸化和三磷酸化过程。形成的三磷酸泛昔洛韦，或与病毒DNA聚合酶竞争性结合，或掺入病毒DNA中引起链中断，起抗病毒作用。这一机制决定了泛昔洛韦对病毒的高选择性，对正常细胞影响很小。喷昔洛韦的浆半衰期为2～3 h，但在水痘－带状疱疹病毒感染的细胞内，半衰期为10～20 h[2]。
本试验对国产泛昔洛韦片临床评价，选用疗效肯定并已上市多年的抗带状疱疹病毒药物阿昔洛韦作为对照药[3]。经过治疗，泛昔洛韦组症状与体征改善(止疱、结痂、止痛等)的平均时间，均比阿昔洛韦组快；治疗组平均显效时间比对照组短；治疗组的一周内痊愈率比对照组高。说明泛昔洛韦治疗带状疱疹比阿昔洛韦起效快，能有效缩短病程。虽然治疗组总剂量比对照组小，给药次数也少，但第14天和21天的痊愈率和总有效率与对照组比较，差异无显著性（表2）。初步研究表明，其治疗组后遗神经痛发生率也比阿昔洛韦组低。
泛昔洛韦组的临床不良反应发生率(7.8％)与阿昔洛韦组(4.1％)相似，表明用泛昔洛韦每次250 mg，每日3次，连服7 d的剂量治疗带状疱疹是比较安全的。
作者单位:林麟(210042 南京，中国医学科学院、中国协和医科大学皮肤病研究所)
陈祥生(210042 南京，中国医学科学院、中国协和医科大学皮肤病研究所)
崔盘根(210042 南京，中国医学科学院、中国协和医科大学皮肤病研究所)
余碧娥(上海医科大学华山医院皮肤科)
傅雯雯(上海医科大学华山医院皮肤科)
王玮臻(武汉市第一医院皮肤科)
陈春梅(武汉市第一医院皮肤科)
唐素华(四川省皮肤性病防治研究所)
章伟(上海市皮肤病防治所)
陆春(广州中山医科大学第三附属医院皮肤科)
万苗坚(广州中山医科大学第三附属医院皮肤科)
参 考 文 献
1，陈历胜. 抗病毒新药法昔洛韦.国外医学 合成药、生化药、制剂分册（World Pharmacy），1996，17：349－353.
2 虞瑞尧.一种新的口服抗疱疹药——法昔洛韦多中心对照评价其对免疫正常无并发症的带状疱疹的疗效及安全性.国外医学皮肤性病学分册，1996，22:41－43.
3，葛蒙梁，金祖余. 抗水痘－带状疱疹病毒药物研究进展.国外医学皮肤性病学分册，1996，22：344－348.
泛昔洛韦是一种新型抗水痘－带状疱疹、Ⅰ 型、Ⅱ 型单纯疱疹病毒和EB病毒的药物。为了研究国产泛昔洛韦片口服治疗免疫正常无并发症的带状疱疹的疗效与安全性，经国家药品监督管理局审定（批准文号：1998 XL86号），1998年9～12月以卫生部临床药理基地——中国医学科学院皮肤病研究所与上海医科大学华山医院、 武汉市第一医院、四川省皮肤性病防治研究所、上海市皮肤病防治所、 中山医科大学第三附属医院6家医疗单位组成临床试验协作组，进行多中心Ⅱ期临床试验。
一、病例与方法
(一) 病例入选标准：来源于上述6所医院门诊或住院的局限性带状疱疹患者（不包括其它一些特殊类型者），无并发症；在出现皮疹的72 h之内；年龄18～70岁，男女均可。不包括有以下情况者：妊娠、拟妊娠和哺乳期妇女；严重心、肝、肾功能不全或全身衰竭者； 免疫功能明显低下，或应用皮质类固醇或免疫抑制剂者；对泛昔洛韦或阿昔洛韦过敏者；1周之内使用过抗病毒药物者。治疗过程中，因不良反应而终止治疗的病例不作疗效统计，但统计入不良反应内。
(二)试验方法：本试验设治疗组与对照组。病例按治疗组∶对照组为2∶1的比例，采用单盲法随机分组、分层对照。治疗组用丽珠集团丽珠制药厂生产并提供的泛昔洛韦片剂（丽珠风），每片125 mg，批号980601，每次250 mg，每日3次，连续7 d。对照组用丽珠集团丽珠制药厂生产的阿昔洛韦片剂（丽珠克毒星），每片100 mg，批号980704，每次200 mg，每日5次(每5 h服1次)，连续7 d。两组不同时用其它内、外用药。
(三)观察项目、指标及方法：在治疗前和开始用药后第4、8、15、22天各随访1次，有后遗神经疼痛者观察到29 d。记录止疱时间、 结痂时间、 止痛时间(带状疱疹急性期神经痛明显减轻或消失的时间)、 痊愈时间(疱疹完全消退，留色素沉着或干燥的水疱痂皮)等。后遗神经痛作为观察项目，但不作为痊愈的指标。
根据患者急性期的主观症状和客观体征记分， 包括水疱簇数、水疱数目（每簇平均数）、水疱的变化（脓疱、血疱、糜烂、溃疡、坏死、结痂等继发损害）、红斑面积 、疼痛、瘙痒、烧灼感等。采用4级记分法。根据病情总记分，分为轻、中、重度。治疗组1/3以上的患者，在治疗前、停药时检验血、尿常规、肝功能（ALT、AST）、肾功能（BUN、Cr）和心电图。
在治疗过程中详细观察服药后不良反应，记录其发生、持续时间、严重程度（分为轻、中、重）、处理与转归等。
(四) 疗效评定标准：无效为症状和体征改善，疗效指数< 30％，或加重。有效为症状和体征改善，疗效指数30％～59％； 显效为症状和体征改善，疗效指数60％～89％。痊愈为皮损基本消退，症状和体征改善，疗效指数≥90％（不包括后遗神经痛）。显效与痊愈例数合计计算总有效率。疗效指数=(治疗前总分－治疗后总分)/治疗前总分·100％
二、结果
(一) 试验病例的基本情况：按照统一标准，最后实际完成病例总数共302例，其中泛昔洛韦组204例，阿昔洛韦组98例。各组之间性别、年龄、病程、病情等基本情况，经组间t检验和χ2 检验差异无显著性。
(二) 主要观察指标结果及分析：比较泛昔洛韦和阿昔洛韦治疗带状疱疹1周前后的病情评分变化，两组均有显著性改变。然而，泛昔洛韦组的变化较阿昔洛韦组更显著。止疱、结痂、止痛平均时间两组间有统计学差异，泛昔洛韦组快于阿昔洛韦组。两组患者1周后显效时间有统计学差异，泛昔洛韦组短于阿昔洛韦组。两组间的痊愈时间差异无显著性（见表1）。
表1 泛昔洛韦和阿昔洛韦治疗带状疱疹1周前后病情评分(
±s)组别 例数 疗前病情评分 疗后病情评分 止疱时间(d) 结痂时间(d) 止痛时间(d) 显效时间(d) 痊愈时间(d)
泛昔洛韦 204 10.6±4.6 1.6±2.5 3.6±1.5 4.1±1.8 5.3±4.7 5.1±1.3 6.1±1.1
阿昔洛韦 98 9.9±4.5 2.8±2.9 4.4±1.8 4.8±1.9 6.4±4.7 5.5±1.3 6.4±0.9
U值(秩和检验) - 1.24 3.11 3.95 4.16 3.31 14.5 0.72
P值 - >0.05 <0.01 <0.01 <0.01 <0.01 <0.01 >0.05
治疗随访1周时， 泛昔洛韦组的痊愈率为52.5％，阿昔洛韦组为37.8％，Ridit分析示两组间痊愈率差异有显著性，泛昔洛韦组高于阿昔洛韦组。而两组的显效率和总有效率差异无显著性。治疗随访第14天时的情况和治疗随访第21天时情况，泛昔洛韦组与阿昔洛韦组的显效率、痊愈率、总有效率，差异均无显著性（见表2）。
表2 泛昔洛韦与阿昔洛韦治疗带状疱疹的疗效比较［例数（％）］
组别 无效 有效 显效 痊愈 总有效率（％）
泛昔洛韦组（204例）
治疗1周后 7 39 51(25.0) 107(52.5) 77.5
2周后 0 1 13(6.4) 190(93.1) 99.5
3周后 0 0 10(4.9) 194(95.1) 100.0
阿昔洛韦组(98例)
治疗1周后 6 23 32(32.7) 37(37.8) 70.5
2周后 0 1 8(8.2) 89(98.0) 99.0
3周后 0 0 6(6.1) 92(93.9) 100.0
(三) 带状疱疹后遗神经痛的情况：随访第29天，泛昔洛韦组中遗留明显的后遗神经痛者18例（6.0％），阿昔洛韦组为14例（14.3％）。泛昔洛韦组后遗神经痛发生率明显低于阿昔洛韦组。因试验观察时间较短，尚不能全面评价两组药物对后遗神经痛的病程有何影响。
(四) 药物安全性：可能与药物有关的临床不良反应：泛昔洛韦组有轻度头痛、中度头痛、口干、腹痛12例，其它表现（恶心、皮肤瘙痒、疲倦）4例，总发生率为7.8％。 阿昔洛韦组有头痛、口干3例，其它表现（头晕）1例，总发生率为4.1％。均不影响治疗。两组间比较，经统计学处理χ2=1.51 ，P >0.05，差异无显著性。
三、 讨论
泛昔洛韦是喷昔洛韦的前体药，口服生物利用度(77％)比喷昔洛韦(20％)高[1]。口服后泛昔洛韦在肠和肝中被酶代谢成喷昔洛韦，在单纯疱疹病毒I、Ⅱ 或水痘－带状疱疹病毒感染的细胞内，再经历疱疹病毒胸苷激酶单磷酸化、细胞酶双磷酸化和三磷酸化过程。形成的三磷酸泛昔洛韦，或与病毒DNA聚合酶竞争性结合，或掺入病毒DNA中引起链中断，起抗病毒作用。这一机制决定了泛昔洛韦对病毒的高选择性，对正常细胞影响很小。喷昔洛韦的浆半衰期为2～3 h，但在水痘－带状疱疹病毒感染的细胞内，半衰期为10～20 h[2]。
本试验对国产泛昔洛韦片临床评价，选用疗效肯定并已上市多年的抗带状疱疹病毒药物阿昔洛韦作为对照药[3]。经过治疗，泛昔洛韦组症状与体征改善(止疱、结痂、止痛等)的平均时间，均比阿昔洛韦组快；治疗组平均显效时间比对照组短；治疗组的一周内痊愈率比对照组高。说明泛昔洛韦治疗带状疱疹比阿昔洛韦起效快，能有效缩短病程。虽然治疗组总剂量比对照组小，给药次数也少，但第14天和21天的痊愈率和总有效率与对照组比较，差异无显著性（表2）。初步研究表明，其治疗组后遗神经痛发生率也比阿昔洛韦组低。
泛昔洛韦组的临床不良反应发生率(7.8％)与阿昔洛韦组(4.1％)相似，表明用泛昔洛韦每次250 mg，每日3次，连服7 d的剂量治疗带状疱疹是比较安全的。
作者单位:林麟(210042 南京，中国医学科学院、中国协和医科大学皮肤病研究所)
陈祥生(210042 南京，中国医学科学院、中国协和医科大学皮肤病研究所)
崔盘根(210042 南京，中国医学科学院、中国协和医科大学皮肤病研究所)
余碧娥(上海医科大学华山医院皮肤科)
傅雯雯(上海医科大学华山医院皮肤科)
王玮臻(武汉市第一医院皮肤科)
陈春梅(武汉市第一医院皮肤科)
唐素华(四川省皮肤性病防治研究所)
章伟(上海市皮肤病防治所)
陆春(广州中山医科大学第三附属医院皮肤科)
万苗坚(广州中山医科大学第三附属医院皮肤科)
参 考 文 献
1，陈历胜. 抗病毒新药法昔洛韦.国外医学 合成药、生化药、制剂分册（World Pharmacy），1996，17：349－353.
2 虞瑞尧.一种新的口服抗疱疹药——法昔洛韦多中心对照评价其对免疫正常无并发症的带状疱疹的疗效及安全性.国外医学皮肤性病学分册，1996，22:41－43.
3，葛蒙梁，金祖余. 抗水痘－带状疱疹病毒药物研究进展.国外医学皮肤性病学分册，1996，22：344－348.