新时代 大科学

新时代 大科学BIOX.CN
2005-4-8 21:19:00
来源：科学
科学作为探索自然、认识自我的活动，在不同的时期,对不同的学科，有其特定的研究方式。对数学来说，从两千多年前的毕达哥拉斯到20世纪数学大师希尔伯特，都遵循着相同的模式：一支笔，一张纸，在个人的冥思苦想中寻求自然的奥秘；当然，今天数学家的笔可能已换成了计算机。而对于化学或物理学这样的实验科学，不论中世纪的“炼金房”还是现代化的贝尔实验室，大多是由一个师傅带着一群徒弟的手工作坊。
可是，生命科学却不然，从其萌芽到今天，经历了三次大转变。早期的生物学研究者通常以博物学家的身份周游世界，对自然界多姿多彩的动、植物进行观察和分类。20世纪初叶，随着遗传学，更随着分子生物学的诞生，生命科学进入了实验科学阶段。生物学家们纷纷钻进了实验室，摆弄起试管和烧瓶，专心致志地耕耘着“自留地”。而到了20世纪末，“人类基因组计划”的出现催生了生命科学的第三次“浪潮”——大科学研究。
竭泽而渔
1986年，美国科学家率先提出了人类基因组计划（Human Genome Project），把研究目标锁定在测定人类遗传信息载体DNA的所有核苷酸的排列顺序（当时估算为30亿个碱基对），从而破译出人类全部遗传信息。
从人类基因组计划的研究目标可以看到，生命科学的“大科学”的核心思想是整体性研究。这种研究方式不同于以往经典生物实验科学的地方就是，它以生物体内某一类物质为对象进行完整的研究。借用数学的语言，这种整体性研究注重的不再是单个“元素”，而是涵括了所有元素的“集合”。例如，过去关注的是个别的基因，现在则是研究基因组包含的所有基因。从第一个“集合”——“基因组”到现在，各类生物大分子都有了相对应的“集合”。对RNA来说有“RNA组”和“转录组”；对蛋白质来说有“蛋白质组”；糖也有了“糖组”；甚至对生物小分子，也提出了“代谢组”这一集合。推而广之，还出现了各种“子集”，如“结构基因组”、“肿瘤蛋白质组”、“修饰蛋白质组”等。
生命科学的大科学研究有如下一些特点:
首先是投入大。美国人类基因组计划启动初期，国立卫生研究院和能源部头5年的预算是10亿美元。而英国政府在2001—2003年科学资助计划中增加了3.56亿英镑经费，其中就有三分之一的资金被用于基因组研究。
其次是研究的规模大，通常有多个单位共同参与。2001年2月在《自然》周刊（Nature）上刊登的人类基因组框架图一文中，仅列入正文的主要作者就有近300人，他们来自包括中国在内的6个国家，共48个单位或组织。
另一个特点是研究主力放在集约型的“技术平台”上。这类技术平台如同一个大型企业，集中了大量的人力和物力。在美国，虽然有许多单位参与人类基因组计划，但大部分测序工作是由三大中心完成的。它们分别是怀特海医学研究所（Whitehead Institute for Biomedical Research）的基因组研究中心、华盛顿大学（Washington University）的基因组测序中心和贝勒医学院（Baylor College of Medicine）的人类基因组测序中心。而在英国则主要由桑格中心（The Sanger Center）负责基因组的测序工作。
最后，这种大科学研究的一个重要特点是对高技术和先进仪器设备的依赖。人类基因组计划最初预计要在15年内完成，但随着测序技术的改进，主要是由于毛细管电泳测序仪的发明，这个计划显然可以提前完成。过去最先进的凝胶电泳测序仪测定1000个样品约需8个小时，而毛细管电泳测序仪只要15分钟即可完成。可以说，如果没有DNA自动测序仪和超级计算机就不会有基因组研究。
今天，凡是谈到这类大科学研究，人们最关注的就是高通量、自动化和大规模。
异军突起
“基因组学”或“蛋白质组学”之类的大科学研究有一个共同的特点，即总是以同一类生物分子为研究对象。据说人类基因组总共含有3万到3.5万个基因；而人类蛋白质的数量估计比基因数目大得多。但不论数量差别有多大，它们均属于线性叠加的、可数的“集合”。
但是，一支由诺贝尔奖得主吉尔曼（Alfred G. Gilman）领导的“信号转导联军”（Alliance for Cellular Signaling）在世纪之交的出现，却使生命科学的大科学研究方式发生了新的演化。因为这项研究不再以某类生物分子为对象，而是以一个生物学现象“G蛋白介导和与其相关的细胞信号转导系统”为其对象。在这种“集合”里，其元素不仅包括所有涉及到G蛋白的蛋白质，还有这些蛋白质间的所有相互作用关系和信号通路。它不仅具有前一种大科学研究的特点，如高投入（10年时间、1亿美元资金）和大规模（美国、加拿大和英国的21个单位，共52个研究组），而且还带来了一些新的特征。
“信号转导联军”的出现使科学家从“回答问题”转变到“解决问题”。对G蛋白介导的信号转导机理的研究一直是生命科学中一个极其重要的研究领域，至今已有近4万篇文献涉及这一问题。这意味着过去的生物学家数十年来在实验室中一直探寻着G蛋白的方方面面，得到了许许多多的答案，但未能真正结束这一问题，始终停留在“管中窥豹”或“盲人摸象”的“回答问题”阶段。“信号转导联军”的出现就是希望能一劳永逸解决这个问题。研究者把总目标定在“尽可能完整地把在时空变化中的细胞信号转导对应的输入和输出之关系给揭示出来”。
这种“解决问题”的想法体现出的正是“整体性研究”的精髓：只有把涉及生命活动的方方面面结合在一起考虑，才能真正描绘出生命活动。在“信号转导联军”的计划书里，科学家们表示，一旦这一计划成功，“我们就能够去认识，而不是去想象活细胞的构造”。
“信号转导联军”还体现出了另一个重要特点：多学科交叉。在20世纪末，新一轮数、理、化等与生命科学相互交叉的潮流响应了后基因组时代的到来。基因组研究或蛋白质组研究固然离不开数学、计算机科学、信息科学等学科的帮助，“信号转导联军”更是把其他非生物学学科视为整个研究计划的一个重要组成部分。
该研究计划的策略之一就是要保持与其他重要相关领域的互动。化学就是其中之一；数学更是该计划一个不可或缺的内容。从计划书列出的实验策略来看，除了在前期工作侧重于经典的分子生物学和细胞生物学研究，如测定有关的蛋白质和确定其分子信号通路外，后期工作几乎都离不开数学，包括“定量测定信息流”、“数据模型的构建和网络分析”、“信号转导数据库的建立”。
G蛋白介导的信号转导过程与生命的许多活动，如细胞的增殖与分化、神经活动、免疫功能都有着密切的关系。所以作为以“解决问题”为最终目标的“信号转导联军”，除了需要许多非生命科学学科的参与，更需要生命科学各分支学科，如细胞生物学、分子生物学、遗传学、免疫学、神经科学等的加盟。
因此，“信号转导联军”表现出另一个不同于基因组学、蛋白质组学等大科学研究的特征——整合性。也就是说，基因组学或蛋白质组学体现出来的主要是单纯的“规模效应”（large－scale），从数个基因到所有的基因，从部分蛋白质到全体蛋白质；而“信号转导联军”体现出来的则主要是“整合效应”（integration），即围绕着G蛋白介导的信号转导，把各式各样相关的研究内容全部整合在一起。也许，可以把前一类称为“规模型大科学”，后一类则应是“整合型大科学”。
目前科学界已逐渐加大了对“整合型大科学”的关注。例如，2000年欧洲议会对涉及生命科学、信息技术等五个研究领域的跨国研究计划“第五框架协议”（Fifth Framework Programme of Research，FP5）进行修订，增加了3000万欧元以支持生命科学的“整合型项目”（integrated projects），从而使对整合型项目的支持接近规模型项目。
在未来的50年里，也许能看到这样一幅图景：经典的小型实验室“单干”研究模式逐渐退居二线，而“规模型大科学”（“……组学”)和“整合型大科学”（“……联军”）一跃成为生命科学研究的主力军。