内镜治疗肝硬化食管静脉曲张后近期再出血的危险因素分析

【摘要】 目的 探讨内镜止血治疗后与肝硬化食管静脉曲张近期再出血有关的危险因素。方法 回顾性分析食管静脉曲张出血内镜下治疗后30d内的近期再出血率及其相关的危险因素。结果 312例近期再出血74例(23.7％)，合并肝癌者(40.0％)高于单纯肝硬化者(17.6％)(P<0.05)。与合并肝癌的近期再出血有关因素有：以往多次出血，转氨酶、AFP和血小板高，未服心得安。与单纯肝硬化的近期再出血有关因素是：与以往首次出血间隔时间短，过去多次硬化剂治疗，高转氨酶和心率快。结论 肝硬化合并肝癌、转氨酶增高、心率未受控制等因素与内镜治疗后食管静脉曲张近期再出血有关。
[关键词] 食管静脉曲张；内镜；再出血
无论肝硬化是否进展至肝癌。其出现食管一胃底静脉曲张的几率均很大,若出现曲张静脉破裂出血，肝功能恶化不可避免,死亡率极高。内镜下硬化剂注射术(EVS)或套扎术(EVL)是治疗食管静脉曲张的常用手段，用于紧急止血或预防出血。但部分患者经上述治疗后依然有近期静脉曲张破裂出血，约占10％～20％，肝静脉压力梯度(HVPG)升高>20mmHg预示再出血[1],但HVPG是创伤性检查，难以推广。因而，本研究探讨与内镜下止血治疗后近期再出血有关的危险因素，以促进止血效果的提高。
资料和方法
一、研究对象
1998年1月至2007年12月在广州市第一人民医院因肝硬化食管静脉曲张破裂出血而行内镜下EVS或EVL治疗的患者312例作为研究对象，排除病例包括胃静脉曲张出血、溃疡出血、胃癌、1月内接受重复内镜下治疗预防静脉曲张再出血者、观察期内死于出血以外的并发症者、资料不完整者。
二、研究方法
按其在内镜下EVS或EVL治疗后1个月内是否出现食管静脉曲张破裂再出血分为近期再出血组(出血组)和非出血组，回顾分析性别、年龄、病史、治疗药物、实验室检查、B超测定门脉宽径等多种参数。出血组以治疗后出血当天为观察终点，非出血组以治疗后第30d为观察终点，出院病例以门诊随访纪录为判断依据；实验室检查、B超参数选取观察终点前一周内的最后一次结果，治疗方法选取观察
终点前24h的最后一次结果。
三、统计方法
计量资料采用t检验，计数资料采用x2检验，P<0.05为差异有统计学意义。
结果
一、内镜治疗病例数
共有312例接受了内镜下止血治疗且符合入选标准而纳入统计，其中81例接受EVS，231例为EVL。共有近期再出血74例，占治疗者23.7％，其中EVS20例(24.7％)，EVL54例(23.4％)，二种治疗后的再出血率无显著差异性(P>0.05)，故合并一起分析与近期再出血有关的危险因素。
二、合并肝癌的出血率
肝硬化合并肝癌的85例中再出血34例(40.0％)，远高于无肝癌的单纯肝硬化组(P<0.05)，后者227例中再出血40例(17.6％)。内镜治疗后近期再出血发生的平均时间在合并肝癌者[(16.0±8.9)d]与单纯肝硬化者[(13.6±10.7)d]之间无统计学差异(P>0.05)(见表1)。
三、可能与内镜治疗食管静脉曲张后近期再出血有关临床参数(见表1)
合并肝癌者，出血组的以往出血次数、转氨酶、甲胎蛋白、血小板计数水平高于非出血组，而服用心得安比例低于后者(P<0.05)，其他参数两者无统计学差异：单纯肝硬化者，出血组的以往首次出血时间、EVS治疗次数、转氨酶、心率高于非出血组，服用心得安例数少(P<0.05)，其他参数两者无统计学差异。
表1 内镜治疗食管静脉曲张后近期再出血的相关参数
合并肝癌
单纯肝硬化
出血组
非出血组
出血组
非出血组
例数(%)
34（40.0）*
51
40（17.6）
187
男/女
29/5
46/5
31/9
139/48
年龄(岁)
52.7±12.7
50.2±11.6
60.1±12.4
56.0±13.7
以往出血次数
2.5±0.7Δ
1.3±0.8
2.4±1.0
1.9±1.5
首次出血时间(d)*
162±135
166±148
113±125▲
542±106
EVS次数
0.6±0.8
0.3±0.4
1.1±1.2▲
1.5±1.0
EVL次数
0.9±0.8
1.0±0.6
0.9±0.9
1.3±0.9
静注生长抑素（%）
24(70.6)
33(66.8)
26(65.0)
124(66.3)
静注奥美拉唑（%）
29（85.3)
44(86.3)
35（87.5）
161（86.1）
口服心得安（%）
14(41.2)Δ
39(76.5)
19(47.5)▲
121(64.7)
心率（次/min）
81±6
78±6
86±14▲
78±7
收缩压（mmHg）
114±8
109±15
112±19
111±13
舒张压（mmHg）
70±8
66±8
64±10
67±9
AST(U/L)
195±115Δ
119±84
117±86▲
59±41
ALT(U/L)
105±86Δ
82±63
65±56▲
41±38
γ-GT(U/L)
373±300
240±336
108±90
100±149
血清白蛋白（g/L）
33.9±6.5
32.0±5.4
30.7±6.8
30.2±5.5
血清球蛋白（g/L）
33.4±7.9
30.3±5.1
28.1±5.9
28.7±8.1
血清甲胎蛋白(ng/L)
944±203Δ
456±358
12±18
5±10
凝血酶原时间（s）
17.5±4.9
17.5±3.4
19.0±4.7
18.0±3.8
血清纤维蛋白原（g/L）
3.2±1.9
2.7±0.8
3.7±1.2
2.2±0.9
血小板计数(×109/L)
206±156Δ
102±64
107±78
100±64
血红蛋白（g/L）
91±18
90±11
85±15
89±19
门脉宽径(cm)
1.6±0.4
1.52±0.5
1.4±0.2
1.3±0.2
再出血时间（d）
16.0±8.9
-
13.6±10.7
-
注：表中数值除例数和百分率外，均是平均数±标准差；#指静脉曲张首次出血到此次出血而内镜治疗间相距的天数；*合并肝癌与单纯肝硬化之间差异有统计学意义(P<0.05)；Δ合并肝癌的出血组与非出血组之间差异有统计学意义(P<0.05)；▲单纯肝硬化的出血组与非出血组之间差异有统计学意义(P<0.05)；AST天门冬胺酸转胺酶；ALT丙氨酸转氨酶；γ-GT γ一谷氨酰转肽酶。
讨论
内镜下EVS或EVL是治疗肝硬化食管静脉曲张出血的有效方法，能降低其导致的肝功能衰竭[1]。杨云生等[2]报道首次静脉曲张破裂出血后2年内再出血率为80％。Wright等[3]报道出血后30d内累计
死亡率为20％，内镜治疗后仍有机会再出血。内镜治疗后近期出血.可能与门脉系统的血流动力学、凝血机制、治疗部位创面修复等方面的异常有关。本研究尝试从患者的临床资料和治疗方法等方面寻找出能提示近期再出血的指标。
由于肝癌与肝硬化的病理生理不同,两者并发食管一胃底静脉曲张的内镜治疗效果有差异。统计结果显示内镜治疗后前者的近期出血率较高，肝癌可被看作与近期出血有关的独立危险因素,因此其它参数按是否合并肝癌分不同组别比较。
肝癌患者以往静脉曲张出血次数越多，内镜治疗后近期再出血的几率越高。肝硬化患者血小板降低很常见，本研究中合并肝癌的近期再出血者血小板计数高于非出血者的现象尚难以解释，不排除血小板受反复出血刺激而升高，或者与癌组织释放的活性物质有关。需进一步研究。出血者中心得安使用的比例较低，提示此药仍可能对肝癌门脉高压有效，但其应用较易被忽视。
单纯肝硬化的近期再出血组的天门冬氨酸转氨酶(AST)和丙氨酸转氨酶(ALT)水平升高明显，尤其是AST，其原因可能为：一是肝细胞受损，肝脏仍有炎症，为活动性肝硬化，这会增加门静脉压力；二
是AST可存在于心肌细胞中，其血清水平升高提示心肌受损，有报道指出肝硬化患者出现低氧血症时心肌酶谱会有变化[4]。合并肝癌者也有AST升高的现象。单纯肝硬化的近期再出血组的心率较快，可
能与较少病例服用心得安有关，EVS后使用心得安有助于预防再出血[5]。于惠国等[6]对EVS、EVL、心得安等治疗食管静脉曲张再出血的荟萃分析表明，心得安对预防初次出血、再出血有效。但2年内再出血率高于EVS、EVL。
HVPG被认为是食管一胃底静脉曲张破裂出血的决定因素，但其测量较为困难。Hou等[7]报道用针穿刺方法测定EVS前后的曲张静脉压力有助于判断再出血的几率。门脉内置管测压有创伤性，有报道多普勒测定门脉血流量与门脉压力呈正相关，但尚未有取得共识的量化指标。内镜观察静脉曲张程度对预测再出血的帮助很大，但内镜下治疗的干预使此预测失去了可靠性，复查内镜可以观察静脉曲张程度以助判断门脉压力，但不易为大多数患者接受，而且内镜检查过程中静脉曲张程度不稳定，并易诱发出血。张莉等[8]提出血清-腹水蛋白梯度与门脉压力相关，有助于预测出血，但不适用于无腹水患者。
本研究统计的多个参数在临床上较易收集。且非侵入性，但大多数在出血组和非出血组之间无统计学差异，如凝血酶原时间、纤维蛋白原和门脉宽径。除β受体阻滞剂外，生长抑素、质子泵抑制剂等药物对再出血的影响不大。有差异者也并非能全部解释原因，例如以往出血次数、首次出血的病程对再出血的影响。Heresbach等[9]曾提及Child—Pugh分级、血清白蛋白水平与近期再出血相关，本研究结果与之不一致，所以有待更多研究。本研究结果提示，EVS或EVL治疗后，合并肝癌者，或心率、AST数值明显升高者，一个月内再出血几率较大。
参考文献
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