中国肝素溯源 监管漏洞难掩

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中国肝素溯源 监管漏洞难掩
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2008年02月22日18:14
袁
楼肠衣厂是位于山东聊城袁楼村的一家小工厂。在这家作坊式的工厂里，围裙上满是血污的工人用猪肠榨取粘膜液，然后将它们在水泥大缸里煮沸。
袁楼肠衣厂所做的这些加工环节还只是整个肝素粗品生产过程的第一步。肝素是一种抗凝血剂的主要成份。由于前不久发生了与该药物有关的四名美国人死亡事件，这种生产过程严重缺乏监管的药物原料受到关注。
世界上有超过一半的肝素原料（也叫肝素钠）来自中国。在中国，这种原料一般从猪肠里提取，完成这个环节的大多是作坊式的小工厂，很多这类工厂就像上面提到的这家工厂一样很原始。这些工厂往往同时还在用猪肠生产肠衣。而以这些肝素为主要成份的抗凝血剂最后会进入全球各地的医院，用于手术或需要透析的病人。
从屠宰场到最终进入输液袋，肝素要经过一系列的加工处理程序。不过，由于相当数量的肝素来自类似袁楼肠衣厂这样的中国小厂，如果最终药物出了问题，那么，要想追溯问题药原料的最初源头几乎是件不可能的事。
上周有消息说，四名使用过百特公司(Baxter International Inc.)出品肝素的美国人死亡，另有约350名患者出现过敏反应。由此，肝素及其他药物生产过程缺乏供应链资料的问题开始受到人们的关注。周三，正在调查上述患者死因的美国食品和药物管理局(FDA)检查了中国的一家肝素钠生产厂家。
在百特公司肝素钠主要供应商Scientific Protein Laboratories担任总裁的戴维•斯腾斯(David Strunce)说，袁楼肠衣厂不是他们的供应商。斯腾斯说，Scientific Protein在中国做不到像在美国那样对很多细节进行跟踪。他说，我们都是在跟中国的整个出口产品收购体制打交道。
百特在声明中说，它只会选择那些有良好跟踪记录的供应商。除此之外，百特拒绝发表更多评论。
这次患者死亡和过敏反应事件的根本原因还不清楚。不过，根据记者对中国肝素粗品生产厂家的考察及对业内人士的访谈来看，相关部门对肝素生产监管标准有很大差异。
从与中、美两国的监管部门和供应厂家的谈话中也可清楚看到，在是否有必要保证肝素生产最初源头可追溯性的问题上，各方的观点存在很大分歧。
对肝素安全性的担忧也将这样一个问题摆到人们面前，那就是生产肝素钠的原材料是否应该严格控制，推而广之，这个问题也可以扩大到所有以动物组织为原材料的药物。
FDA的立场是，药物生产过程中的提纯环节足以保证从猪组织中生产出纯净的产品；相关企业有责任对原料来源加以跟踪，并对原料进行适当的处理。
肝素在制成药物前会经过数次深度提纯工序。不过，一些医生和业内人士说，即便如此，仍应确保生产肝素的原料清洁、一致且可追溯，这样才能在发现问题时迅速加以控制。
动物原料的质量对从中提取的肝素的质量安全非常重要。牛曾被用作提取肝素钠很常用的原料来源，但疯牛病疫情爆发之后，欧美制药企业已停止用牛生产肝素，他们担心这种疫病可能被会带到药里面。
在中国，并非所有肝素生产厂家都受药物监管部门监管，原因之一是这些厂家有些是作为化工企业注册登记的。这种状况有历史原因。中国食品药品监督管理局发言人申晨说，我们的监管体系一直以来更关注成品药，对药物成份并不是很重视。
他说，现在这种情况需要中、美双方共同面对。
中国肝素钠生产厂家也承认缺乏监管。袁楼肠衣厂老板袁长坤说，卫生部门没检查过他的工厂。对厂里收购的猪肠他没有来源记录，他也不知道他生产的肝素最后卖给了谁。
他说，他生产的东西基本都出口了，卖给外国人了。
袁长坤的工厂和其他许多小厂一样都是把产品卖给专门收购的中间商，因此，他们基本不知道最后这些产品流到世界哪个角落去了。
一些制药业人士说，尽量减少肝素的污染（包括最初的加工环节）非常重要。深圳市海普瑞药业公司(Shenzhen Hepalink Pharmaceutical Co.)董事长李锂说，这是确保产品具备必要的质量和安全性能的唯一途径。海普瑞是百特公司在美国肝素市场的主要竞争对手APP Pharmaceuticals Inc.的精品肝素供应商。
在肝素纯化的问题上，APP董事长Patrick Soon-Shiong与FDA的观点不同。他认为，能追溯到原料动物个体非常重要。他指出，肝素是从动物内脏提取的，而肠道里的淋巴结上或许藏有已被感染的细胞。
中国目前是世界最大的肝素出口国，每年的出口额超过1亿美元。这样一个庞大的产业却没有统一的监管，显示出监管体系上存在的重大漏洞，而随着越来越多的制药企业在全球范围采购原料，这一漏洞会越来越明显。
中国大约有50家出口企业会收购大量小作坊生产的肝素粗品然后卖给国外客户。据一家贸易组织提供的数字，去年上半年，中国有85%的肝素被销往美国、奥地利、法国、意大利和德国。
FDA的官员目前正在离上海不远的常州检查百特的一家主要的肝素供应商。现在还不清楚围绕百特药物出现的问题与这家工厂生产的肝素、在美国的Scientific Protein公司或这家公司的中方合作伙伴是否有关。
Scientific Protein的斯腾斯说，他们在中国的合资公司常州凯普(Changzhou SPL)使用的粗品肝素来自两家批发商，他们是从“6到12家”工厂里收购来这些产品的。他说，可以想像，这些工厂里会有好有坏。
他说，本文所提到的这些工厂都不在Scientific Protein的供应方名单上。
从源头跟踪肝素生产过程的理想做法是给每头猪都做上标签，然后详细记录它们的免疫、喂养和总体健康状况。这份记录要一直伴随猪直到送入屠宰场，让制药公司或FDA以后有据可查。

百特的主要竞争对手APP Pharmaceuticals表示，其中国供应商深圳海普瑞药业生产的肝素就能追溯到单头猪身上。深圳海普瑞药业自己也表示，它要求肝素粗品的供应商遵守旨在将污染概率降低到最小的生产规定。
中国国家食品药品监督管理局称，只有那些注册为药品公司的肝素生产商才在其监管之下。
APP的供应商深圳海普瑞药业注册的就是药品制造商，该公司已经通过了FDA的审查，并且获得批准。包括百特供应商常州凯普在内的其他许多肝素加工企业注册的都是化学公司或是农副产品公司，没有受到卫生部门的监督。
中国国家质量监督检验检疫总局的发言人表示，他们不负责任何与医药有关的问题。
许多生产商称，这让肝素粗品生产企业处于无人监管的状态。
在安徽经营一家大型肝素和肠衣工厂的王结文说，监管部门定期来检查他的肠衣生产线，但不会检查肝素生产。据他称，真正针对肝素生产的监管其实不多。
欧洲和美国的监管机构给各自的消费者提供了部分保护。但即便是FDA，其监管的工作量也十分有限。
据美国政府问责局(Government Accountability Office)称，从2002财年至2007财年，FDA对中国制药行业展开的调查案件每年最多只有21件，而截至2007财年年底，中国共有714家制药机构为美国市场生产药品或是药品原料。显然，调查案件数量与之相比不过九牛一毛。FDA专员安德鲁•冯•埃森巴赫(Andrew von Eschenbach)曾表示，他希望能派调查员常驻中国。
从动物内脏中提取药物就其本身而言是项恐怖的事。但这种做法其实很普遍。比如，一种试验性的血浆替代品就来自于牛血，抗血液凝固药物凝血酵素也是从牛等牲畜中提取的。在用猪肠提取肝素前，它是从牛肺提取的。
肝素本身是同糖有关的分子，存在于猪、羊等动物体内。由于肝素粗品是从活体组织中提取的，所以还要经过过滤、热处理等工序，才能降低含有活性病毒或细菌毒素的风险。
自2006年年中以来，中国爆发了严重的猪蓝耳病。患病牲畜按规定不应被送入屠宰场，但这方面可能存在监管松懈。而且，患病牲畜可能在症状还未被发现前就已经被屠宰了。
一些制药厂表示，能够追溯这些被作为原料的猪至关重要。这样的话，如果患者对药物产生不良反应，就能够发现问题根源，并从市场上召回可能受到污染的那批药物。
许多中国的肝素制造厂称，在中国的商业和农业环境下，这个标准很难达到。另一家肝素粗品生产厂山东临沂美源调味料有限公司(Linyi Meiyuan Seasoning Co.)的经理王生富指出，不良商人和中间商可以轻松弄到伪造记录提供给买家。
他说，他的公司只使用母公司屠宰场提供的猪肠，因此有精确的记录。
袁楼村肝素和肠衣厂的老板袁长坤很爱和人打交道，对他的企业也引以为荣。今年57岁的袁长坤从肝素业务上赚了不少钱，足以让他供两个儿子到大学读书，而袁长坤本人由于家太穷、没钱上学，连高中都没毕业。
他在80年代中期从生产肠衣起家，后来又增加了肝素业务。
袁长坤有四间瓦片和茅草做屋顶的厂房，和他的住处同在一所院子里面。在院子中央，肝素粗品正放在台子上自然风干。
他的公司每天都会从当地的屠宰场收购几桶猪肠。他说，一手交钱，一手交货。我们没有记录。生产1千克肝素需要大约3,000头猪的肠子。
在他的工厂中，穿着厚围裙的工人们在台子上把猪肠分解开，用水冲洗，然后送入挤压机中，然后将挤压出来的肠泥倒入混凝土容器中加热。由于煤炭很贵，工厂有时会烧旧鞋和衣服等垃圾来加热肠泥。
之后肠泥会与吸附肝素的一种树脂混合。在经过其它几步的处理后，粗加工出来的肝素粗品会放到一种中国老式大缸中。
袁长坤每月能生产大约6千克肝素，然后出售给中间商。近期肝素的价格是每千克人民币6,500元，约合900美元。
而安徽那家肝素厂的王结文说，并非所有工厂都是这么原始。他最近投资了一家更大的工厂，购买了不锈钢罐和其它更现代化的设备。在那里，三条生产线上的工人每天能加工6,000头猪的肠子。
不过，其生产过程仍然很简单。公司的小实验室每天只进行一项测试：测试肝素样品能否阻止羊血凝固。这是粗浅的质量检测方法。这家工厂每年能生产800到1,000千克肝素。
王结文称，他的公司保存了不同批号肝素的屠宰场记录。但他说，要想追溯猪是来自哪家养殖场是不切实际的，因为屠宰场的记录没那么详细。