流行性出血热防治

流行性出血热又称肾综合征出血热，是由流行性出血热病毒引起的自然疫源性疾病，流行广，病情危急，病死率高，危害极大。世界上人类病毒性出血热共有13种，根据该病肾脏有无损害，分为有肾损及无肾损两大类。

流行性出血热-疾病概述

     流行性出血热

流行性出血热又称肾综合征出血热，是由流行性出血热病毒引起的自然疫源性疾病，流行广，病情危急，病死率高，危害极大。世界上人类病毒性出血热共有13种，根据该病肾脏有无损害，分为有肾损及无肾损两大类。在我国主要为肾综合征出血热（HFRS）。在病原体未解决前，在我国称流行性出血热(EHF)；在朝鲜称朝鲜出血热(KHF)；在俄罗斯称出血性肾病肾炎(HNN)；由于特异性血清学诊断的确立及病原学的解决，1982年世界卫生组织统一定名为肾综合征出血热。现我国仍沿用流行性出血热的病名。本病是由病毒引起以鼠类为主要传染源的自然疫源性疾病。是以发热、出血倾向及肾脏损害为主要临床特征的急性病毒性传染病。本病主要分布于欧亚大陆，但HFRS病毒的传播几乎遍及世界各大洲。在我国已有半个世纪的流行史，全国除青海、台湾省外均有疫情发生。八十年代中期以来，我国本病年发病数逾已10万，已成为除病毒性肝炎外，危害最大的一种病毒性疾病。

流行性出血热-发病原因

    

流行性出血热的病原是布尼亚病毒科(Bunyav’iridae)的汉坦病毒属(Hanta virus，HV)病毒。能引起肾综合征出血热的病原包括汉坦病毒属的汉坦病毒(Hantaan virus，HTNV)、汉城病毒(Seoul virus，SEOV)、普马拉病毒(Puumala virus，PUUV)，以及贝尔格莱德-多布拉伐病毒(Belgrade-Dobrava virus，BDOV)等型。我国的流行性出血热主要是汉坦病毒和汉城病毒所引起。普马拉病毒主要在欧洲引起流行性肾病(nephropathic epidemica，NE)。贝尔格莱德-多布拉伐病毒在东南欧引起较重型HFRS。
流行性出血热病毒为单股负链RNA病毒，形态呈圆形或卵圆形，有双层包膜，外膜上有纤突。平均直径为120 nm，其基因RNA可分为大、中、小三个片段，即L、M和S。分子量分别为2.7×106，1.2×106和0.6×106。指纹图谱分析表明病毒RNA的三个片段都是独特的，不同病毒株有差异，其中S基因含1696个核苷酸，编码核壳蛋白(含核蛋白NP)。M基因含3616个核苷酸，编码包膜糖蛋白，可分为G1和G2。1基因编码聚合酶，含6533个核苷酸。核壳蛋白(含核蛋白NP)是病毒的主要结构蛋白之一，它包裹着病毒的各基因片段。G1和G2糖蛋白构成病毒的包膜。
我国分离的汉坦病毒A9株的M和S基因片段核苷酸序列与代表株76-118株的核苷酸同源性为84.57%，氨基酸的同源性为96.83%。汉城病毒R22、HB55株与代表株Seoul。80～39株的核苷酸同源性分别为95.3%和95.6%，氨基酸的同源性分别为98.9%和99.4%。近年来我国发现HTNV至少有八个亚型，SEOV有六个亚型。甚至还发现新的基因型病毒，这可能与汉坦病毒间基因重排有关。实验已证实汉坦病毒与汉城病毒间可以发生基因重排。
流行性出血热病毒的核蛋白有较强的免疫原性和稳定的抗原决定簇，一般认为核蛋白中含补体结合抗原，而不含中和抗原。宿主感染后核蛋白抗体出现最早，病程第2～3天即能检出，有利于早期诊断。膜蛋白中含中和抗原和血凝抗原，但组特异性中和抗原和血凝抗原主要存在于G2蛋白上。由于膜蛋白中具有血凝活性，可产生低pH依赖性细胞融合，这种功能可能对病毒颗粒黏附于受感染宿主的细胞表面及随后病毒脱核壳进入胞质起重要作用。
不同宿主携带的病毒致病力相差极大，这与宿主动物的类别有关。近年来越来越多的资料表明，每种已知的汉坦病毒都主要与单一鼠种相联系，有的称之为“原始宿主"。各种汉坦病毒与其特有的原始宿主间存在着一个长期共演化的关系。Jeor等曾反复捕捉和释放接种汉坦病毒的同一啮齿动物，观察其体内的自然带毒情况，结果发现同一株病毒在同一类啮齿类动物中，在整个捕捉和释放两次或以上过程中，分离到的病毒基因不论是M片段、S片段或非编码区片段均完全一致，但在不同种的啮齿动物接种同一株病毒，以上基因片段的序列则有改变。Kariwa等也发现不同年代从捕获褐家鼠中分离的Seoul病毒株，其G1和G2氨基酸同源性大于99.7%。证明汉坦病毒有其特殊的宿主动物依赖性。其次，汉坦病毒的毒力也与病毒本身的基因有关，主要是M片段编码的产物，糖蛋白I(G1)和糖蛋白2(G2)。不同血清型的汉坦病毒，G1编码区同源性低于G2，抗G1的McAb与各血清型病毒间的交叉反应明显少于G2，表明G1区是编码型特异性的抗原决定簇，而G2为组特异性抗原决定簇。在布尼亚病毒G1是决定病毒毒力和感染性的主要因素，同型病毒间基因片段经过重排(rearrangment)形成的病毒变异，病毒蛋白质糖基化方式的改变及基因突变均可引起病毒毒力的改变。此外，人的基因也在病毒和机体互相作用中起重要作用。Mustonen等检测了NE患者的HLA分型，发现重型患者HLA-B8和DRBI0301等位基因检出率，明显要高于对照组。其中休克患者检出率为100%(7/7)，因急性肾衰竭需进行透析者13例，其中HLA-B8阳性9例(69%)，DRBI0301阳性者8例(62而对照组却为15%，汉坦病毒类等位基因可能导致感染汉坦病毒者增强或引起异常的免疫应答有关。
流行性出血热病毒对乙醚、氯仿、丙酮等脂溶剂和去氧胆盐敏感，4～20℃温度下相对稳定，高于37℃及pH5.0以下易灭活。56℃ 30min或100℃ 1min可灭活。对紫外线、乙醇和碘酒敏感。^[1]   

流行性出血热-疾病病原

    

本病的病原为病毒。1976年南朝鲜李镐汪报告在黑线姬鼠趄鲜亚种的肺和肾组织中发现了朝鲜出血热抗原的存在，并用免疫荧光抗体法检查，证实其具有特异性。1978年用非疫区黑线姬鼠首次分离到可以传代的朝鲜出血热病毒，此病毒已分别在A-549（人肺癌）传代细胞及

流行性出血热大白鼠传代，定名为“朝鲜出血热病毒”或称“汉坦病毒”。并证实苏联、日本、瑞典、芬兰和我国发生的有肾综合征出血热为同一种病原所致。我国对本病病原学和血清学也进行了大量研究工作，1981年我国也用同样方法分离到EHF病毒。还从流行性出血热（简称出血热）疫区的褐家鼠肺组织及绿猴肾（Vero-E6）细胞中分离到病毒，并从早期患者的血液及单核白细胞、骨髓细胞、淋巴结、肝、肺、肾等组织中直接分离到病毒，在短时间内本病病毒抗原体检测方法已经较广泛地应用于特异性诊断及血清流行病学调查；并阐述了病毒生物学性状，理化特性；对于病毒的形态和形态发生过程、病毒株的抗原性以及生物性状和分子结构等也有了初步了解。
本病毒属布尼亚病毒科的一个新属，称为汉坦病毒属。电镜可见病毒为圆形中等大小的颗粒，平均直径约120nm（90～160nm），有双层包膜，表面有微突，包膜内为颗粒线状结构，感染细胞的胞质内常见较多的包涵体。病毒的核酸为单链、负性RNA型，分大（L）、中（M）、小（S）三不同片段。病毒蛋白由四个结构蛋白组成，即G1、G2为为包膜糖蛋白，NP为核蛋白，L蛋白可能为多聚酶。G1、G2蛋白上存在中和抗原和血凝素抗原，并能诱导中和抗体。病毒对脂溶剂很敏感，易被紫外线及γ射线灭活，一般消毒剂（碘酒、酒精、福尔马林等）均可将病毒杀灭。自然情况下，本病毒仅对人引起疾病。在宿主动物中表现为隐性持续感染，无症状及明显病变。现有两种动物模型：一为感染模型，供分离和培养病毒及感染试验用，如长瓜沙鼠，家兔人工感染后可产生一种短程和自限性感染。另为致病模型，供发病机理及研制疫苗用。如将本病毒接种于2--4日乳龄小白鼠脑内，能产生全身弥漫性感染，并发病致死。人肺癌传代细胞（A549）、绿猴肾传代细胞（Vero-E6）及大白鼠肺原代细胞，人胚肺二倍体细胞（2BS）株对病毒繁殖敏感，可用于病毒分离、增毒、诊断抗原的制备及研究特效药物等。此外，敏感的正常的二倍体细胞还可以用于疫苗研制。美国、日本和我国均已研制出抗流行性出血热病毒的单克隆抗体，其特异性强、敏感性高，在血清学诊断、病毒鉴定、抗原分型以及疫苗研究等方面都有重要价值。     

流行性出血热-疾病病因

      

（一）宿主动物和传染源

主要是小型啮齿动物、包括姬鼠属（主要为黑线姬鼠）、大鼠属（主要为褐家鼠、大白鼠）、鼠（棕背、红背）、田鼠属（主要为东方田鼠）、仓鼠属（主要为黑线仓鼠）和小鼠属（小家鼠，小白鼠）。我国已查出30种以上动物可自然携带本病毒，除啮齿动物外，一些家畜也携带EHFV，包括家猫、家兔、狗、猪等，证明有多宿主性。这些动物多属偶然性携带，只有少数几个鼠种从流行病学证明为本病的传染源，其中在我国黑线姬鼠为野鼠型出血热的主要宿主和传染源，褐家鼠为城市型（日本、朝鲜）和我国家鼠型出血热的主要传染源，大林姬鼠是我国林区出血热的主要传染源。至于其它携带本病毒的鼠类在流行病学上的作用，有待进一步观察研究。 

 

（二）传播途径

主要传播为动物源性，病毒能通过宿主动物的血及唾液、尿、便排出，鼠向人的直接传播是人类感染的重要途径。
目前认为有以下途径可引起出血热传播：
⒈呼吸道。含出血热病毒的鼠排泄物污染尘埃后形成的气溶胶颗粒经呼吸道感染。
⒉消化道。进食含出血热病毒的鼠排泄物污染的食物、水，经口腔粘膜及胃肠粘膜感染。
⒊接触传播。被鼠咬伤、鼠类排泄物、分泌物直接与破损的皮肤、粘膜接触。
⒋母婴传播。孕妇患病后可经胎盘感染胎儿。
⒌虫媒传播。老鼠体表寄生的螨类叮咬人可引起本病的传播。

 

（三）人群易感性

一般认为人群普遍易感，隐性感染率较低，在野鼠型多为3～4%以下；但家鼠型疫区隐性感染率较高，有报告为15%以上，一般青壮年发病率高，二次感染发病罕见。病后在发热期即可检出血清特异性抗体，1--2周可达很高水平，抗体持续时间长。

 

（四）流行特征

1．病型及地区分布 本病主要分布在亚洲的东部、北部和中部地区，包括日本（城市型及实验动物型均为大鼠型EHFV引起）、朝鲜（城市型、野鼠型、实验动物型）、苏联远东滨海区（野鼠型）及我国（野鼠型、家鼠型、实验动物型），正常人群血清中发现EHF血清型病毒抗体的地区遍及世界各大洲，许多国家和地区沿海港口城市的大鼠（多为褐家鼠）自然携带EHFV抗原及/或抗体，表明它们具有世界性分布，特别是在沿海城市大鼠中扩散传播，因此已成为全球公共卫生问题。
在我国经病原学或血清学证实26个省市自治区，近年来伴随家鼠型的出现，疫区也迅速蔓延，并向在大、中城市、沿海港口扩散已成为一个严重而急待解决的问题。
近年在东欧巴尔干半岛各国发生一种类似亚洲的野鼠型EHF重型HFRS，病死率高达19～30%。重型HFRS先发现于保加利亚，近年在南斯拉夫，阿尔巴尼亚和希腊相继经血清学证实有重型的发生或流行。在欧洲的比、荷、英、法还发生由大白鼠引起的实验动物型HFRS，其病原属家鼠型EHFV。
HFRS流行病学分型与前述病原学分型密切相关。由于几种宿主携带的病毒抗原性不同，而将HFRS分为不同血清型，而不同宿主鼠种由于习惯不同又构成不同的流行型。区分为野鼠型、家鼠型及实验动物型。欧洲重型HFRS由黄颈姬鼠传播，也是野鼠型，病原为V型病毒。
2．季节性 全年散发，野鼠型发病高峰多在秋季，从10月到次年1月，少数地区春夏间有一发病小高峰。家鼠型主要发生在春季和夏初，从3月到6月。其季节性表现为与鼠类繁殖、活动及与人的活动接触有关。

流行性出血热-发病机理

    

由于免疫学、免疫病理及病原学研究的进展，认为病毒感染是引起发病的始动环节。主要理由：①由于病毒本身的作用可直接损害毛细血管内皮细胞，造成广泛性的小血管损害，进而导致各脏器的病理损害和功能障碍。②由于病毒在体内复制，病毒抗原刺激机体免疫系统，引起免疫损伤所致。③此外，由于多器官的病理损害和功能障碍，又可相互影响，相互促进，使本病的病理过程更加复杂化，因而目前尚不能用一种学说解释全部发病机理。

 

1．病毒感染是引起发病的始动环节

本病的主要病理生理过程，起因于全身小血管和毛细血管的损伤，造成这种血管系统改变的直接因素，迄今尚未完全阐明。早年多认为病毒直接损害小血管内皮细胞，引起血管扩张、变性、脆性和通透性增强，由此导致一系列病理生理改变。当时由于病毒分离尚未成功，缺乏病原学的定位证据。又由于本病免疫功能异常，故又认为在发病机理中可能免疫反应起主导作用。近年来由于病毒分离成功，证明在发热期患者血中可分离出病毒，病程早期有病毒血症存在。在乳小白鼠感染后病毒可存在于血管内皮细胞中并造成损害。通过对人体和胎作多种组织器官病毒抗原的定位研究和体外实验。证明本病毒抗原可在人体全身器官的血管内皮细胞广泛分布；人体肝、肺、肾、骨髓及淋巴结等可能为本病毒感染的重要靶器官；单核巨噬细胞系统可能为重要的感染靶细胞。说明本病患者早期脏器内即有病毒增殖，且对免疫器官，免疫细胞直接损害，导致免疫功能失调，因而病毒的直接作用起着先导作用，是造成组织细胞损伤的始动原因。

 

2．免疫病理反应

病毒作用重要的始动因素，一方面可能导致感染细胞功能及结构的损害，另一方面是激发了机体免疫应答，而后者既有清除感染病毒、保护机体的有利作用，又有引起免疫病理反应（如Ⅲ、Ⅰ型）造成机体组织损伤的不利作用。患者普遍存在免疫功能异常，表现为体液免疫亢进，非特异性细胞免疫抑制和补体水平迅速下降，其动态变化与病情，病程密切相关，特异性抗体在病程早期即已出现。易形成免疫复合物，激活补体系统，并沉积与附着到小血管壁、肾小球、肾小管基底膜以及红细胞和血小板表面，引起免疫病理反应，从而引起器官组织的病损和功能改变，主要表现为Ⅲ型变态反应，另外病程早期可能有Ⅰ型变态反应参与，表现为血清中IgE抗体增高，嗜碱性粒细胞和肥大细胞，在病毒抗原诱导下，释放组织胺，由此引起小血管扩张、通透性增加、血浆外渗、形成早期充血、水肿等症状。最近又发现细胞毒性T细胞可能参与发病机理，机体免疫机制的失衡在造成或加重免疫病理反应起了一定作用。
发病机理尚有很多问题不清，例如病毒作用与免疫病理损伤之间的关系，病毒感染与免疫调节机制失衡的因果关系，病毒直接作用与免疫病理损伤在不同病程所处的地位等，有待于进一步深入研究。

 

3．休克、出血、肾衰的发生原理

病程在4～6日，体温下降前后，常发生原发性休克。以后在肾功能衰竭期间，因水盐平衡失调，继发感染和内脏大出血等可引起继发性休克。原发性休克主要发生原因是由于小血管通透性增加，大量血浆外渗，血液浓缩，血管容量骤减所致，故称“感染中毒性失血浆性休克”。小动脉扩张、间质性心肌炎、DIC的发生亦可能加重休克。
本病出血原因可能在不同时期有不同因素，发热期出血是由于血管壁受损和血小板减少所致，后者可能与修补血管的消耗及骨髓巨核细胞成熟障碍有关。休克期以后的出血加重，主要由于DIC所导致的消耗性凝血障碍，继发性纤溶亢进和内脏微血栓形成等。发病早期血中游离肝素增加，急性肾衰时尿毒症影响血小板功能也是出血的重要原因。
本病的肾脏损害与一般急性肾小管坏死相同，主要由于肾小球滤过率下降，肾小管回吸收功能受损，肾小球滤过率下降可能与肾内肾素增加有关。DIC或抗原抗体复合物沉积等导致肾小球中微血栓形成亦为少尿的原因。由于缺血、肾小管变性、坏死、间质水肿，致使肾小管被压及受阻，也为导致少尿原因之一。

流行性出血热-发病机制

    

1.发病机制，本病的发病机制至今仍未完全清楚，多数研究提示：汉坦病毒是本病发病的始动因子。一方面病毒感染能导致感染细胞功能和结构的损害;另一方面病毒感染诱发人体的免疫应答和各种细胞因子的释放，既有清除感染病毒，保护机体的作用，又能引起机体组织损伤的不利作用。
一般认为汉坦病毒进入人体后随血流到达全身，病毒首先与血小板、内皮细胞和单核细胞表面表达的受体p3整联蛋白相结合，然后进入细胞内以及肝、脾、肺、肾等组织，进一步复制后再释放进入血流，引起病毒血症，由于病毒感染和感染后诱发的免疫反应，以及多种细胞因子的释放，导致细胞变性、坏死或凋亡，因而器官功能受损。由于汉坦病毒对人体呈泛嗜性感染，因而能引起多器官损害。细胞和器官损害的机制包括：

 

(1)病毒直接作用

主要依据是：
①临床上患者有病毒血症期，且有相应的中毒症状。
②不同血清型的病毒，所引起的临床症状轻重也不同。它对乳鼠的致病力也不同。说明EHF患者发病后临床症状的轻重与病毒抗原的差异和毒力强弱密切相关。
③EHF患者几乎在所有脏器组织中均能检出汉坦病毒抗原，尤其是EHF基本病变部位血管内皮细胞中。而且有抗原分布的细胞，往往发生病变。
④体外培养的正常人骨髓细胞和血管内皮细胞，在排除细胞免疫和体液免疫作用的情况下，感染EHF病毒后，出现细胞膜和细胞器的损害，说明细胞损害是汉坦病毒直接作用的结果。

 

(2)免疫作用

①免疫复合物引起的损伤(Ⅲ型变态反应)：本病患者早期血清补体下降，血循环中存在特异性免疫复合物。近年来还发现患者皮肤小血管壁、肾小球基底膜、肾小管和肾间质血管有免疫复合物沉积，免疫组化方法证明抗原是EHF病毒抗原，同时存在补体裂解片段，故认为免疫复合物是本病血管和肾脏损害的原因。
②其他免疫反应：EHF病毒侵入人体后，可引起机体一系列免疫应答，目前发现：
A.本病早期特异性IgG抗体升高，其上升水平与肥大细胞脱颗粒阳性率呈正相关，提示存在着Ⅰ型变态反应。
B.EHF患者血小板中存在免疫复合物，电镜观察肾组织除颗粒状IgG沉着外，肾小管基底膜存在线状IgG沉积，提示临床上血小板的减少和肾小管的损害与Ⅱ型变态反应有关。
C.电镜观察发现淋巴细胞攻击肾小管上皮细胞，认为病毒可以通过细胞毒T细胞的介导损伤机体细胞。提示存在Ⅳ型变态反应。至于以上存在的Ⅰ、Ⅱ、Ⅳ型变态反应在本病发病机制中的地位，尚有待进一步研究。
(3)各种细胞因子和介质的作用：汉坦病毒能诱发机体的巨噬细胞和淋巴细胞等释放各种细胞因子和介质，如白细胞介素-1(IL-1)、TH1类细胞因子IFN-r、IL-2、肿瘤坏死因子α(TNF-α)、TH2类细胞因子IL-10等，引起临床症状和组织损害。如IL-1和TNF能引起发热。一定量的TNF能引起休克和器官功能衰竭。此外，血浆内皮素(endotheliolysin)、血栓烷B2、血管紧张素Ⅱ等的升高能显著减少肾血流量和肾小球滤过率，促进肾衰竭的发生。
2.病理和生理 本病病理变化以小血管和肾脏病变最明显，其次为心、肝、脑等脏器。
EHF基本病变是小血管(包括小动脉、小静脉和毛细血管)内皮细胞肿胀、变性和坏死。管壁呈不规则收缩和扩张，最后呈纤维素样坏死和崩解。管腔内可有微血栓形成，由于广泛性小血管病变和血浆外渗，使周围组织水肿和出血。肾脏肉眼可见肾脂肪囊水肿、出血。肾皮质缺血而苍白、肾髓质极度充血并有出血和水肿。镜检可见肾小球充血、基底膜增厚，肾近曲小管变性和肾小管受压而变窄或闭塞，肾间质有细胞浸润。电镜观察，肾小球毛细血管内皮细胞有不同程度的肿胀，少尿期病例的个别肾小球见毛细血管内皮细胞坏死，管嗜中性粒细胞及血小板，内皮细胞与基底膜间充以低电子密度的物质。腔内有心脏病变主要是右心房内膜下广泛出血，心肌纤维有不同程度的变性、坏死，部分可断裂。腺垂体显著充血、出血和凝固性坏死。神经垂体无明显变化。
(1)休克：本病病程第3～7天常出现低血压休克称为原发性休克。少尿期以后发生的休克称为继发性休克。原发性休克的原因主要由于全身小血管广泛受损，血管通透性增加，血浆大量外渗于疏松组织中，如腹膜后及脏器软组织中，使血容量下降。此外由于血浆外渗使血液浓缩，血液黏稠度升高能促进弥散性血管内凝血(DIC)的发生，导致血液循环淤滞，血流受阻，因而进一步降低有效血容量。继发性休克的原因主要是大出血、继发感染和多尿期水与电解质补充不足，导致有效血容量不足。
(2)出血：EHF患者出血的因素较为复杂，有时是多种因素参与。一般认为发热期皮肤、黏膜的小出血点是毛细血管损伤，血小板减少和血小板功能异常所致。低血压休克期至多尿前期，主要是DIC导致凝血机制异常，此外血小板减少和功能障碍，肝素类物质增加和尿毒症等亦能导致出血。
①小血管损伤：EH患者小血管的病变主要表现为内皮细胞肿胀和退行性变，严重者出现纤维蛋白样坏死，甚至血管壁崩解。可导致大量血液渗出和出血。目前认为小血管受损的原因有三：
A.汉坦病毒直接作用于血管内皮细胞，使之受损。
B.汉坦病毒抗原与抗体复合物沉着于小血管，在补体参与下吸引中性粒细胞吞噬抗原抗体复合物，并释放溶酶体中的蛋白水解酶，从而损伤内皮细胞。
C.由于休克及其他原因所致的微循环障碍，使血管内皮细胞缺氧而导致变性坏死。
②血小板减少和功能障碍：正常情况下血小板沿着血管壁排列成行，具有保持毛细血管完整性，减低毛细血管脆性和通透性的作用。血小板的减少导致毛细血管脆性和通透性的增加，此外由于血小板的黏附、凝聚及释放功能的障碍，从而影响血液凝固。EHF患者血小板减少与骨髓巨核细胞成熟障碍，血小板消耗增加和破坏增多有关。
③凝血机制的异常：由于DIC消耗了大量凝血因子，此外DIC引起继发性纤溶亢进，使纤维蛋白原降解产物增多，以及肝素类物质增加等均能引起凝血异常。
A.DIC原因：EHF患者DIC发生率可达35%～70%，除恢复期外其余各期均可发生，尤以低血压休克期和少尿期多见。这是EHF病毒或免疫复合物损伤了毛细血管或小血管内皮细胞，导致血管基底膜胶原的暴露，从而激活因子Ⅻ，导致连锁反应引起内源性凝血。此外EHF患者血浆外渗，血液浓缩和黏滞性增加，以及休克和少尿期的酸中毒，均有促进DIC的作用。
B.肝素类物质增加：80%左右EHF患者从发热期开始血中肝素类物质增高。除体内肥大细胞等释放增加外，因肝脏受损对肝素灭活减少、肾衰竭使肝素排泄减少以及血浆蛋白大量外渗与肝素结合减少，均促使游离肝素增加。

 

(3)急性肾衰竭

其原因包括：
①肾血流障碍：由于血浆外渗，血容量减少和血液浓缩，血流量不足，以致肾小球滤过率急剧下降。
②肾脏的免疫损伤：已证实肾小球基底膜和肾小管基底膜存在免疫复合物的沉积，经激活补体后可使肾小球基底膜和肾小管上皮细胞受损。细胞毒性T细胞亦能引起肾小管受损。
③间质水肿和出血：血浆外渗引起的肾间质水肿，以及肾髓质充血、出血压迫肾小管，可使尿量减少。
④肾缺血性坏死低血压休克和DIC导致肾血管微血栓形成，均能使肾实质细胞产生缺血性坏死。
⑤肾素、血管紧张素Ⅱ的激活：使肾动脉收缩，因而肾皮质血流减少，肾小球滤过率下降。
⑥肾小管管腔阻塞：肾小管管腔可被蛋白、管型等阻塞，尿液排出受阻。^[1]

流行性出血热-病理改变

    

皮肤、粘膜和各系统和组织器官有广泛充血、出血和水肿，严重者伴坏死灶形成。其中以肾髓质、右心房内膜、脑垂体前叶、肾上腺皮质最明显，表现为：
1．全身小血管和毛细血管广泛性损害，表现内脏毛细血管高度扩张、充血、腔内可见血栓形成。血管内皮细胞肿胀、变性，重者血管壁变成网状或纤维蛋白样坏死，内皮细胞可与基底膜分离或坏死脱落。
2．多灶性出血 全身皮肤粘膜和器官组织广泛性出血，以肾皮质与髓质交界处，右心房内膜下，胃粘膜和脑垂体前叶最明显，发热期即可见到，少尿期最明显。
3．严重的渗出和水肿 病程早期有球结膜和眼睑水肿，各器官、体腔都有不同程度的水肿和积液，以腹膜后、纵隔障、肺及其他组织疏松部最严重，少尿期可并发肺水肿和脑水肿。
4．灶性坏死和炎性细胞浸润 多数器官组织和实质细胞有凝固性坏死灶，以肾髓质、脑垂体前叶、肝小叶中间带和肾上腺皮质最常见。在病变处可见到单核细胞和浆细胞浸润。

流行性出血热-疾病症状

    

潜伏期为5～46天，一般为1～2周。本病典型表现有 起病急，有发热（38～40℃）、三痛（头痛、腰痛、眼眶痛）以及恶心、呕吐、胸闷、腹痛、腹泻、全身关节痛等症状，皮肤粘膜三红（脸、颈和上胸部发红），眼结膜充血，重者似酒醉貌。口腔粘膜、胸背、腋下出现大小不等的出血点或瘀斑，或呈条索状、抓痕样的出血点。随着病情的发展，病人退烧，但症状反而加重，继而出现低血压、休克、少尿、无尿及严重出血等症状。典型的出血热一般有发热、低血压、少尿、多尿及恢复五期经过。如处理不当，病死率很高。因此，对病人应实行“四早一就”，即早发现、早诊断、早休息、早治疗，就近治疗，减少搬运。 
出血热早期症状主要是发热、头痛、腰痛、咽痛、咳嗽、流涕等，极易与感冒混淆，造成误诊而延误病情；不少患者由于出现发热、头痛、尿少、水肿等症状而被误诊为急性肾炎或泌尿系统感染；部分患者可有恶心、呕吐或腹泻等症状而被误诊为急性胃肠炎；少数患者有发热、畏寒、头痛、乏力症状，皮肤粘膜有出血点，或白细胞数增高，与败血症非常相似。 
（一）发热期：主要表现为感染性病毒血症和全身毛细血管损害引起的症状。
       大多突然畏寒发热，体温在1～2日内可达39～40℃，热型以弛张及肌瘤为多，一般持续3～7日。出现全身中毒症状，高度乏力，全身酸痛，头痛和剧烈腰痛、眼眶痛，称为“三痛”。
（二）低血压期：主要为失血浆性低血容量休克的表现。一般在发热4～6日，体温开始下降时或退热后不久，患者出现低血压，重者发生休克。
（三）少尿期：少尿期与低血压期常无明显界限。
（四）多尿期：肾脏组织损害逐渐修复，但由于肾小管回吸收功能尚未完全恢复，以致尿量显著增多。
（五）恢复期：随着肾功能的逐渐恢复，尿量减至3000ml以下时，即进入恢复期。尿液稀释与浓缩功能逐渐恢复，精神及食欲逐渐好转，体力逐渐恢复。

流行性出血热-临床表现

    

少尿期常与低血压休克期重叠而无明显界限。在低血压中、后期即可出现少尿，也有人从发热期直接进入少尿期，而表现发热。低血压和少尿期重叠常为重型病例。
1、少尿期的出现及持续时间：一般在病程的第5-8病日，早者第3病日，晚者第10病日，持续2-5天。
2、少尿强度：24h尿量<1000ml者为少尿倾向，<500ml者为少尿，<50ml者为无尿，有些病例少尿不明显，但存在氮质血症，称之为“无少尿型肾功衰竭”。
3、少尿期的临床表现：由于肾功衰竭，肾脏排泄功能障碍，体内大量代谢物及液体潴留，电解质平衡紊乱，出现氮质血症和/或尿毒症，酸中毒，高血容量综合征，如厌食恶心，腹胀，头晕头痛，皮肤大片淤斑，呼吸深快，心肌收缩无力，血压下降，高血容量时出现头胀痛，体毒V充盈，脉洪大，血压上升，心率上升，红细胞，血红蛋白，压积下降。 　　
潜伏期为5～46天，一般为1～2周。本病典型表现有发热、出血和肾脏损害三类主要症状，以及发热、低压，少尿、多尿与恢复期等五期临床过程。多数病例临床表现并不典型，或某期表现突出，或某期不明显而呈“越期”现象，或前两、三期重叠。

 

（一）发热期

主要表现为感染性病毒血症和全身毛细血管损害引起的症状。
大多突然畏寒发热，体温在1～2日内可达39～40℃，热型以弛张及稽留为多，一般持续3～7日。出现全身中毒症状，高度乏力，全身酸痛，头痛和剧烈腰痛、眼眶痛，称为“三痛”。头痛可能与脑血管扩张充血有关；腰痛与肾周围充血、水肿有关；眼眶痛可能为眼球周围组织水肿所致。胃肠道症状也较为突出，常有食欲有振、恶心、呕吐、腹痛及腹泻等。重者可有嗜睡、烦燥及谵语等。但热度下降后全身中毒症状并未减轻或反而加重，是不同于其他热性病的临床特点。
颜面、颈部及上胸部呈弥漫性潮红，颜面和眼睑略浮肿，眼结膜充血，可有出血点或瘀斑和球结合膜水肿，似酒醉貌。在起病后2～3日软腭充血明显，有多数细小出血点。两腋下、上胸部、颈部、肩部等处皮肤有散在、簇状或搔抓状、索条样的瘀点或瘀斑。重者的瘀点、瘀斑可遍及全身，且可发生鼻衄、咯血或腔道出血，表示病情较重，多由DIC所致。

 

（二）低血压期

主要为失血浆性低血容量休克的表现。
一般在发热4～6日，体温开始下降时或退热后不久，患者出现低血压，重者发生休克。可全并DIC、心力衰竭、水电解质平衡失调，临床表现心率加快，肢端发凉，尿量减少，烦燥不安，意识不清，口唇及四肢末端发绀，呼吸短促，出血加重。本期一般持续1～3日，重症可达6日以上。且常因心肾功能衰竭造成死亡，此期也可不明显而迅速进入少尿或多尿期。

 

（三）少尿期

少尿期与低血压期常无明显界限，二者经常重叠或接踵而来，也有无低血压休克，由发热期直接进入少尿期者。24小时尿少于400ml为少尿，少于50ml者为无尿。本期主要临床表现为氮质血症，水电解质平衡失调。也可因蓄积于组织间隙的液体大量回入血循环，以致发生高血容量综合征。
本期多始于6～8病日，血压上升，尿量锐减甚至发生尿闭。重者尿内出现膜状物或血尿，此期常有不同程度的尿毒症、酸中毒及电解质紊乱（高钾、低钠及低钙血症等）的表现。伴有高血容量综合征者，脉搏充实有力，静脉怒张，有进行性高血压及血液稀释等。重者可伴发心衰、肺水肿及脑水肿。同时出血倾向加重，常见皮肤大片瘀斑及腔道出血等。本期一般持续2--5日，重者无尿长逾1周，本期轻重与少尿和氮质血症相平行。

 

（四）多尿期

肾脏组织损害逐渐修复，但由于肾小管回吸收功能尚未完全恢复，以致尿量显著增多，24小时尿量达3000ml为多尿，多尿达4000～10，000ml以上。
多尿初期，氮质血症、高血压和高血容量仍可继续存在，甚至加重。至尿量大量增加后，症状逐渐消失，血压逐渐回降。若尿量多而未及时补充水和电解质，亦可发生电解平衡失调（低钾、低钠等）及第二次休克。本期易发生各种继发感染，大多持续1～2周，少数长达数月。

 

（五）恢复期

随着肾功能的逐渐恢复，尿量减至3000ml以下时，，即进入恢复期。尿液稀释与浓缩功能逐渐恢复，精神及食欲逐渐好转，体力逐渐恢复。一般需经1～3月恢复正常。

 

（六）临床分型

按病情轻重可分为四型：
1．轻型 ①体温39℃下，中毒症状轻；②血压基本正常；③出血现象少；④肾损害较轻，尿蛋白在“＋～＋＋”，无明显少尿期。
2．中型 ①体温在39～40℃，中毒症状较重，外渗现象明显；②收缩压低于12.0Kpa(90mmHg)，或脉压小于3.5Kpa(26mmHg)；③皮肤、粘膜出血现象明显；④肾损明显，尿蛋白可达“卅”，有明显少尿期。
3．重型 ①体温≥40℃，全身中毒症状及外渗现象严重，或出现中毒性精神症状；②收缩压低于9.3Kpa(70mmHg)或脉压小于3.5Kpa(26mmHg)；③皮肤、粘膜出血现象较重。如皮肤瘀斑、腔道出血；④肾损严重，少尿期持续在5日以内或尿闭2日以内者。
4．危重型 在重型基础上，出现以下任何严重症候群者。①难治性休克；②出血现象严重，有重要脏器出血；③肾损极为严重，少尿超过5于以上，或尿闭2天以上，或尿素氮超过120mg/dl以上；④心力衰竭、肺水肿；⑤中枢神经系统合并症；⑥严重继发感染。^[2]

 

（七）家鼠型出血热的临床特点

与野鼠型相比，家鼠型轻型较多，五期经过多不全。发热期较短，热退多数病情减轻，困倦衰竭少见，腰痛及眼眶痛不显著，消化道症状较轻；低血压期与少尿期轻或无；多尿期与恢复期亦较短；出血、肾损与渗出水肿均较轻；合并症少，但肝脏受损较野鼠型明显，病死率低。

流行性出血热-鉴别诊断

    

根据流行病学资料，临床表现和实验室检查结果可作出诊断。
(一)流行病学 包括流行地区、流行季节，与鼠类直接和间接接触史，进入疫区或两个月以内有疫区居住史。
(二)临床表现 起病急、发热、头痛、眼眶痛、腰痛、口渴、呕吐、酒醉貌，球结膜水肿、充血、出血，软腭、腋下有出血点，肋椎角有叩击痛。
(三)实验室检查
1.一般实验室检查 血象白细胞总数增高，分类中淋巴细胞增多，并有异常淋巴细胞，血小板数下降。尿检有蛋白、红细胞、白细胞、管型等。
2.特异性实验诊断 近年来应用血清学方法检测有助于病人早期诊断，对临床不典型的病人尤有助于诊断。检测方法有间接免疫荧光试验、酶联免疫吸附试验、酶标SPA组化试验、血凝抑制试验、免疫粘附血凝试验、固相免疫血球吸附试验及固相放射免疫试验等。特异性IgM阳性或发病早期和恢复期两次血清特异性IgG抗体效价递增4倍以上，均有确诊价值。从病人血液或尿中分离到病毒或检出病毒抗原亦可确诊，近有采用多聚酶链反应(PCR)直接检测病毒抗原，有助于病原诊断。^[2]

流行性出血热-诊断标准

    

1.疑似病例 疫区及流行季节，急性发热，全身高度衰竭，乏力，头痛，眼眶痛，腰痛，面、颈、上胸部潮红者，或伴少尿，低血压。
2.确诊病例
①皮肤粘膜出血征象，末稍血小板减少，出现异型淋巴细胞，尿蛋白阳性。
②病原学或血清学检验获阳性结果。
临床诊断：疑似病例加①项。

流行性出血热-疾病检查

    

（一）常规检查。
1．血象：不同病期中变化不同，对诊断、预后判定均重要。
2．尿常规：显著的尿蛋白是本病的重要特点，也是肾损害的最早表现。其主要特征为：出现早、进展快、时间长。
（二）血液生化检查。
（三）凝血功能检查。
（四）免疫功能检查：普遍有免疫功能异常。
（五）特异性血清学检查。 
1．免疫荧光技术为常规方法之一。可检出白细胞及尿沉渣细胞内病毒抗原，用于早期诊断。 
2．酶联免疫吸附试验。

流行性出血热-检查类别

      

实验室检查

1.血常规
(1)白细胞计数：第1～2病日多属正常，第3病日后逐渐升高，可达(15～30)×109/L。少数重症患者可达(50～100)×109/L。
(2)白细胞分类：发病早期中性粒细胞增多，核左移，有中毒颗粒。重症患者可见幼稚细胞呈类白血病反应。第4～5病日后，淋巴细胞增多，并出现较多的异型淋巴细胞。由于异型淋巴细胞在其他病毒性疾病时亦可出现，因此不能作为疾病诊断的主要依据。
(3)血红蛋白和红细胞：由于血浆外渗，导致血液浓缩，所以从发热后期开始至低血压休克期，血红蛋白和红细胞数升高，可达150g/L和5.0×1012/L以上。
(4)血小板从第2病日起开始减少，一般在(50～80)×109/L左右，并可见异型血小板。
2.尿常规
(1)尿蛋白：第2病日即可出现，第4～6病日尿蛋白常达 或 。突然出现大量尿蛋白，对诊断很有帮助。部分病例尿中出现膜状物，这是大量尿蛋白与红细胞和脱落上皮细胞相混合的凝聚物。
(2)显微镜检：可见红细胞、白细胞和管型。此外尿沉渣中可发现巨大的融合细胞，这是EHF病毒的包膜糖蛋白在酸性条件下引起泌尿系脱落细胞的融合。这些融合细胞中能检出EHF病毒抗原。
3.血液生化检查
(1)血尿素氮及肌酸酐：多数患者在低血压休克期，少数患者在发热后期，尿素氮和肌酸酐开始升高，移行期末达高峰，多尿后期开始下降。
(2)血酸碱度：发热期血气分析以呼吸性碱中毒多见，这与发热及换气过度有关。休克期和少尿期以代谢性酸中毒为主。
(3)电解质：血钠、氯、钙在本病各期中多数降低，而磷、镁等则增高，血钾在发热期、休克期处于低水平，少尿期升高，多尿期又降低。但亦有少数患者少尿期仍出现低血钾。
(4)凝血功能：发热期开始血小板减少，其黏附、凝聚和释放功能降低。若出现DIC血小板常减少至50×109/L以下。DIC的高凝期出现凝血时间缩短。消耗性低凝血期则纤维蛋白原降低，凝血酶原时延长和凝血酶时间延长。进入纤溶亢进期则出现纤维蛋白降解物(FDP)升高。
4.特殊检查
(1)病毒分离：发热期患者的血清、血细胞和尿液等标本接种Vero-E6细胞或A549细胞中，可分离出汉坦病毒。
(2)抗原检查：早期患者的血清、外周血的中性粒细胞、淋巴细胞和单核细胞，以及尿和尿沉渣细胞，应用汉坦病毒的多克隆或单克隆抗体，可检出汉坦病毒抗原。常用免疫荧光或ELISA法，胶体金法则更为敏感。
(3)特异性抗体检测：包括血清中检测特异性IgM或IgG抗体。IgM抗体1∶20为阳性，发病第2天即能检出。IgG 1∶40为阳性，1周后滴度上升4倍有诊断价值。目前认为核蛋白抗体的检测，有利于早期诊断，而G2抗体的检测，则有利于预后判断。新近国外研究免疫色谱快速试验以重组核蛋白(NP)为抗原来检测患者的IgM抗体5min能出结果，敏感性和特异性均为100%。
(4)PCR技术：应用RT-PCR方法检测汉坦病毒RNA，敏感性高，可作早期诊断。

 

影像学检查

1.肝功能血清丙氨酸转氨酶(ALT)约50%左右患者升高，少数患者血清胆红素升高。
2.心电图可出现窦性心动过缓，传导阻滞等心律失常和心肌受损表现。此外高血钾时出现T波高尖，低血钾时出现U波等。
3.眼压和眼底部分患者眼压增高，眼压明显增高者常预示为重症。脑水肿患者可见视盘水肿和静脉充血、扩张。
4.胸部X线约30%患者有肺水肿、淤血表现，约20%患者出现胸腔积液和胸膜反应。 ^[3] 

流行性出血热-并发疾病

    

1.腔道出血：呕血、便血最为常见，可引起继发性休克。腹腔出血、鼻腔和阴道出血等均较常见。
2.中枢神经系统并发症：包括发病早期因病毒侵犯中枢神经而引起脑炎和脑膜炎，休克期和少尿期因休克、凝血功能障碍、电解质紊乱和高血容量综合征等引起的脑水肿，高血压脑病和颅内出血等，可出现头痛、呕吐、神志意识障碍、抽搐、呼吸节律改变或偏瘫等。CT检查有助于以上诊断。
3.肺水肿：是本病常见的合并症，临床上有两种情况。
(1)急性呼吸窘迫综合征(ARDS)：这是肺毛细血管损伤，通透性增高使肺间质大量渗液，此外肺内微小血管的血栓形成和肺泡表面活性物质生成减少均能促成ARDS。临床表现为呼吸急促，30～40次/min。早期没有明显发绀和肺部啰音，中期可出现发绀，肺都可闻及支气管呼吸音和干湿啰音。X线胸片，可见双侧斑点状或片状阴影，肺野外带阴影浓，而边缘薄，呈毛玻璃样。血气分析动脉氧分压(Pa02)降低至8.0kPa(60mmHg)以下，并进行性降低。肺泡动脉分压明显增高，达4.0kPa(30mmHg)以上。常见于休克期和少尿期。新近美国报告发生在新墨西哥州等地的汉坦病毒肺综合征，以ARDS为主要表现。常于发病第2～6天内因呼吸窘迫导致急性呼吸衰竭而死亡。
(2)心力衰竭：可以由肺毛细血管受损，肺泡内大量渗液所致，亦可由高容量或心肌受损所引起，主要表现为呼吸增快，咳泡沫样粉红色痰，发绀和满肺啰音。
4.胸腔积液和肺不张：普马拉病毒引起的出血热多见，Kanerva对125例PUUV引起的HFRS患者进行检查，发现28%的患者存在胸膜积液或肺不张，而肺水肿罕见。这些患者均有较明显的低蛋白血症，因而认为毛细血管漏出及炎症可能是肺部异常的原因。
5.继发感染：多见于少尿期和多尿早期，以肺部和泌尿系感染以及败血症多见，为免疫功能下降和导尿等操作所致，易引起继发性休克而使病情加重。
6.自发性肾破裂：多发生于少尿期，由于严重肾髓质出血所致。常因恶心、呕吐或咳嗽等，使腹腔或胸腔压力突然升高，引起肾血管内压力升高而促进出血。突然坐起或翻身，使腰大肌急剧收缩，肾脏受挤压亦易引起肾破裂。临床表现为患者突感腰部或腹部剧痛，严重者血压下降，冷汗淋漓。若血液渗入腹腔，可出现腹膜刺激征，腹穿有鲜血。B超检查能发现肾周围及腹腔包块中有液平段。如能及时手术能降低病死率。
7.心脏损害和心力衰竭：汉坦病毒能侵犯心肌，而引起心肌损害，临床上常见为心动过缓和心律失常。由于高血容量综合征、肺水肿等使心肌负担过重，因而可出现心力衰竭。
8.肝损害：4%～60%患者ALT升高，少数患者出现黄疸或明显肝功能损害，肝损害以SEOV感染多见。是病毒损害肝脏所致。
9.高渗性非酮症昏迷：极少数HFRS患者在少尿期或多尿期出现表情淡漠、反应迟钝、嗜睡甚至昏迷。检查血糖明显升高，常大于22.9～33.6mmol/L，血钠>145mmol/L，尿酮阴性，血浆渗透压>350mmol/L。这是HFRS患者胰腺β细胞受病毒侵犯使胰岛素分泌减少，或过量使用糖皮质激素、静脉补糖、补钠过多和过度利尿导致脱水所致。^[4]

流行性出血热-并发症状

    

（一）腔道大出血及颅内出血大量胃肠道出血可导致休克，预后严重；大咯血可导致窒息；颅内出血可产生突然抽搐、昏迷。
（二）心功能不全，肺水肿多见于休克及少尿期，多在短期内突然发作，病情严重，有明显高血容量征象。
（三）成人呼吸窘迫综合征（ARDS） 多见于低血压休克期及少尿期，由于休克被纠正后肺循环高压有肺毛细血管通透性改变或由于补液过量，肺间质水肿所致。患者胸闷、呼吸极度窘迫，两肺有干湿性罗音，血气分析可有动脉血氧分压显著降低，预后严重，病死率高。
（四）继发感染少尿期至多尿期易并发肺炎、尿路感染、败血症及真菌感染等。

流行性出血热-疾病治疗

    

（一）发热治疗。
1．一般治疗：早期应严格卧床休息，避免搬运，以防休克，给予高营养、高维生素及易消化的饮食。
2．液体疗法：发热期由于特有的血管系统损伤，血浆大量渗出及出血；高热，进食量减少，或伴有呕吐或腹泻，使大量体液丧失，血容量急剧减少及内环境严重紊乱，是发生低血压休克及肾损的主要原因。
3．皮质激素疗法：中毒症状重可选用氢化考地松每日100～200mg或地塞米松5～10mg加入液体稀释后缓慢分次静滴。
4．止血抗凝疗法：根据出血情况，酌情选用止血敏、安络血及白药，但早期应避免用抗纤溶药物。 
5．抗病毒疗法。
（1）病毒唑。
（2）特异性免疫球蛋白。
（3）免疫血清治疗。 
6．免疫疗法。
（二）低血压休克期治疗：应针对休克发生的病理生理变化，补充血容量，纠正胶体渗透压和酸碱平衡，调整血管舒缩功能，消除红细胞、血小板聚集，防止DIC形成和微循环淤滞，维护重要脏器功能等。
（三）少尿期治疗：包括移行阶段及多尿早期，治疗原则应是保持内环境平衡，促进利尿，防治尿毒症、酸中毒、高血容量、出血、肺水肿等并发症以继发感染。
（四）多尿期治疗：治疗原则是及时补足液体及电解质，防止失水、低钾与低钠，防止继发感染。补充原则为量出为入，以口服为主，注意钠、钾的补充。
（五）恢复期治疗。
（六）并发症治疗。

流行性出血热-疾病预防

     流行性出血热

出血热尚无特异性病原疗法，发病后只能对症治疗，因此，预防尤为重要。

预防出血热的根本措施是灭鼠。据调查，鼠密度在５％以下，可控制出血热流行；鼠密度在１％左右，就能控制出血热发病。因此，在疫区应大面积投放鼠药，采取各种办法开展灭鼠活动；搞好环境卫生和室内卫生，清除垃圾，消灭老鼠的栖息场所；做好食品保管工作，严防鼠类污染食物；做好个人防护，切忌玩鼠，被打死的老鼠要烧掉或埋掉；不要在野外草地睡觉。
应在疫区反复深入开展以灭鼠为中心的爱国卫生运动，将鼠的密度控制在1～2%以下。
（一）监测 是卫生部门防治疾病的耳目，本病流行病学监测包括：
1．人间疫情监测 包括及时掌握疫情，分析疫情动态和发展趋势，为及时采取预防措施提供依据，疫情登记要详细，必要时应进行个案调查和采血检查抗体，以核实疫情。
2．鼠间疫情监测 逐渐查清疫区和非疫区宿主动物的种类、分布、密度和带毒率。并进行宿主动物带毒率的动态调查，监测地区：重要城市、港口和交通要道等。监测时间：在本病高峰前进行。监测对象和数量：家鼠、野鼠各100只以上，实验用大白鼠等也要定期检查。
（二）灭鼠、防鼠 是预防本病关键的措施。
1．灭鼠 以药物毒杀为主，应在鼠类繁殖季节（3～5月）与本病流行季节前进行。采用毒鼠、捕鼠、堵鼠洞等综合措施，组织几次大面积的灭鼠。
2．防鼠 挖防鼠沟，野营，工地应搭高铺，不宜睡上铺；保存好粮食及食物；整顿环境，以免鼠类窝藏。
3.出血热病毒对一般消毒剂十分敏感，加热56℃30分钟或煮沸１分钟即可杀灭，因此饮用水应煮沸，剩菜剩饭应加热。
（三）灭螨、防螨 在秋季灭鼠可同时用杀虫剂进行灭螨，主要杀灭部队经常活动地区的游离螨与鼠洞内螨。防螨应注意：①不坐卧于稻草堆上；②保持室内清洁，曝晒与拍打铺草；③清除室内外草堆、柴堆、经常铲除周围杂草，以减少螨类孳生所和叮咬机会；④亦可用5‰敌敌畏溶液喷晒衣服开口处，有效时间约半日。
（四）疫苗应用的展望　目前国内外正在研究并取得较大进展的疫苗可分为二类，一种是鼠脑纯化疫苗，另一种是细胞培养疫苗；另外还有减毒活疫苗和基因重组疫苗也在研究中。
1．浙江防疫站用沙鼠肾细胞培养野鼠型210株病毒经1：2000β—丙内酯灭活后制成疫苗，经免疫家兔后对同型毒株的中和抗体效价增高并产生较高的HI抗体，保护力试验有较强的保护作用。经卫生部批准已进行二批30人观察。免疫2针后RpHI、ELISA和IFA检测抗体分别有9人、9人和8人阳转，3针后全部阳转。中和抗体免疫2针后有4人阳转，3针后9人阳转，初步认为该疫苗是有希望的。
2．长春生物制品所与病毒所用地鼠肾细胞A3/A9和L99病毒制成双价疫苗和L99家鼠型单价疫苗，动物试验有较好保护作用；中和抗体反应，双价疫苗对同型（家鼠型）病毒反应较好，免疫家兔100%阳转。经卫生部批准第一批观察12人，免疫后中和抗体全部阳转，180及360天后仍各有10名保持阳性。
3．兰州生物制品所用乳小白鼠制备纯化疫苗加福尔马林灭活，给家兔免疫后能产生较高的ELISA、RpHI、CH抗体。已上人20名。
从感染细胞培养和大白鼠或小白鼠乳鼠脑组织制备的灭活疫苗已经动物实验证明其安全性及能有效诱导抗体反应，小量人群观察表明，这些灭活疫苗安全有效，是很有希望的。
4．李镐汪等对减毒活疫苗，美国陆军传染病研究所对基因重组疫苗正在研究中。^[5]