社区获得性肺炎诊治指南评价及有关问题

社区获得性肺炎抗菌药物应用的基础 上海复旦大学附属中山医院/复旦大学呼吸病研究所 陈雪华 　2006-10-17
社区获得性肺炎（Community-acquired pneumonia， CAP）依然是危害人们身体健康的常见病和多发病，在美国每年有560万的病人，其中110万病人需要住院，是第六位的死亡原因，是第一位的感染性疾病死因，尽管在非住院病人的死亡率的低于1%~5%，但在住院病人，，死亡率上升到8%~13%，而在ICU病人则高达到40%，由此造成的巨大的医疗支出。国内目前尚缺少大规模的流行病学调查数据，估计和上述数据差距不远。社区获得性肺炎的抗菌药物治疗，在病原学明确以前，一般都以经验性治疗为主，目前欧美各国和我国都有CAP的治疗指南作为指导，但抗菌药物的选择有它的理论和实践基础。
一． 治疗CAP需考虑的问题 1． 需兼顾的病原体

在CAP治疗中，抗菌药物的选择原则是什么？必须覆盖哪些病原菌？
尽管真菌、结核分枝杆菌、病毒、寄生虫都可以是CAP的病原体，但一般来说特殊病原体引起的肺炎均以病原体命名，一般意义上的CAP主要是指细菌性肺炎。引起CAP的病原体，40%~50%病原体不明。在门诊治疗的病人中所有痰培养阳性者肺炎链球菌占9%～20%，其次为流感嗜血杆菌和卡他莫拉菌，在所有监测血清学的病人中肺炎支原体占13%～37%、肺炎衣原体占17%、嗜肺军团菌占0.7%～13%；住院但不入ICU的病人，肺炎链球菌占20～60%，流感嗜血杆菌3~10%，其次为金黄色葡萄球菌、GNB肠杆菌、嗜肺军团菌、肺炎支原体、肺炎衣原体和病毒＜10%；入ICU病人主要病原体仍然是肺炎链球菌、流感嗜血杆菌和嗜肺军团菌，其次为金黄色葡萄球菌、肺炎支原体、肺炎衣原体和假单胞菌。所有CAP中最主要的病原体是肺炎链球菌，任何病原体不明肺炎的治疗必须考虑到肺炎链球菌的可能，其次不典型病原体的感染要充分考虑，目前认为不典型病原体包括肺炎支原体、肺炎衣原体、嗜肺军团菌在CAP病原中占据重要地位，这些非典型病原体有1/3～1/2与作为CAP主要病原体的肺炎链球菌合并存在，并加重肺炎链球菌肺炎的临床病情，尤其多见于肺炎衣原体，北美的专家强调即使痰培养分离到肺炎链球菌，在治疗上也必须兼顾非典型病原体。流感嗜血杆菌和卡他莫拉菌也是CAP需兼顾的病原体，特别是合并COPD基础疾病者。 北美CAP指南： 经验性抗菌药物选用基本的原则：就是必须同时覆盖肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、卡他莫拉菌、肺炎支原体、肺炎衣原体和嗜肺军团菌。在覆盖上述病原体的基础上，再根据基础疾病和危险因素考虑其他病原体的可能。 2． 病原体的耐药问题 肺炎链球菌对青霉素的耐药是通过改变青霉素结合蛋白（PBP），导致PBP和青霉素亲和力低下而耐药，按其耐药程度分为耐药肺炎链球菌（penicillin-resistant S.pneumoniae ，PRSP）和中度耐药肺炎链球菌（penicillin-intermediate S.pneumoniae， PISP），由于作用机制相近，因此耐药肺炎链球菌影响到对其它β内酰胺类的敏感性，但三代头孢菌素头孢曲松和头孢噻肟对PISP和对大部分PRSP敏感，但对高耐(MIC≥4μg/ml)菌株需用万古霉素等对革兰阳性菌抗菌活性更强的药物。PRSP在全球的分布有地域性，可能与不同地区的抗生素用药习惯有一定的关系，根据最近的全球PROTEKT耐药性资料，在美国PRSP为30%，其中半数显示对阿莫西林耐药，同样在北美的加拿大PRSP只有9.7%，但在南非PRSP超过50%，其中24%对阿莫西林耐药，中国周边地位PRSP都超过50%，如台湾58.4%、香港60.8%、韩国61%，而对阿莫西林的耐药率分别为9.5%、12.2%和30.1%。国内肺炎链球菌对青霉素的耐药率稍低，几大城市最近的监测表明肺炎链球菌对青霉素耐药的比例为22.7%。中度耐药的比例为22.7%，合计对青霉素不敏感的比例也将近50%。欧洲的PRSP相对较低，特别是在北欧，但在西班牙高达17.2%，在法国为10.2%。

病原菌在与抗生素的不断斗争中产生了耐药性，针对肺炎链球菌耐药性的耐药性，我们如何选择药物？
不仅仅肺炎链球菌对青霉素耐药，其它如药物如大环内酯类、四环素类和复方新诺明（TMP-SMX）也出现耐药。大环内酯类（红霉素、克拉霉素、阿奇霉素）对肺炎链球菌的耐药机制为由erm B介导的23SrRNA靶位甲基化引起的高水平耐药和由mef A 介导的泵出机制造成的低水平耐药，在美国32.5%的红霉素对肺炎链球菌的耐药主要是泵出机制，但墨西哥25.8%、南非52.7%、香港77.0%、日本80.4%、台湾90.5%的耐药主要是有核糖体甲基化引起的高水平耐药。在韩国和南非还发现有两种机制同时存在的高耐药菌株。在欧洲，法国大环内酯类的耐药率也高达60.6%、希腊48.6%、意大利为35.6%，其耐药的机制也主要为核糖体靶位改变。国内的资料也显示肺炎链球菌对大环内酯类的耐药率在70%以上，部分地区的资料显示80%菌株的耐药机制为高水平的核糖体靶位改变。 四环素也同样出现高水平的耐药，在台湾的资料表明其肺炎链球菌对四环素的耐药高达95%，在日本、北美和欧洲也同样显示普遍的耐药。TMP-SMX在全球的整体耐药率超过30%，大部分地位的耐药率超过50%。肺炎链球菌对青霉素、大环内酯类、四环素类、TMP-SMX的耐药可以同时出现，如果出现三种不同类别药物的耐药，则为多耐药肺炎链球菌，在香港、台湾和韩国50%的耐药菌同时耐红霉素、四环素和TMP-SMX，而在南非、法国、西班牙、希腊则超过15%。 相对而言，肺炎链球菌对呼吸氟喹诺酮类的耐药率是比较低的，全球耐药性监测表明肺炎链球菌对左氧氟沙星的耐药率在绝大多数国家为0~2.1%，即使是青霉素耐药的菌株，对左氧氟沙星一般也保持敏感，表1显示2002年美国CDC的资料，对青霉素耐药的菌株阿莫西林、四环素、红霉素、克林霉素、头孢呋辛都显示比较高的耐药率，唯有左氧氟沙星保持很好的敏感性。例外的是香港10%的耐药率，分子流行病学的检查表明主要是由于西班牙23-F耐药肺炎链球菌株的流行。 表1 抗菌药物对耐药肺炎链球菌对抗菌活性（2002年美国CDC）
抗生素
所有菌株
n=3418
%的耐药率按照对青霉素的敏感性分布的菌株
敏感
MIC≤0.1μg/ml
n=2555
中介
MIC＝0.1－1μg/ml
n=331
耐药
MIC≥2μg/ml
n=532
阿莫西林
7.5
0
0.3
47.7
四环素
7.5
2.2
22.1
23.9
红霉素
19.5
2.2
22.1
23.9
克林霉素
4.0
1.0
12.7
13.0
头孢呋辛酯
20.6
0.1
39.6
100
头孢噻肟
5.7
0
1.8
35.0
左氧氟沙星
0.7
0.5
1.2
1.7
多因素回归分析表明肺炎链球菌耐药的危险因素是：
? ·年龄＞65岁
? ·近3个月接受过β－内酰胺类抗生素
? ·免疫抑制性疾病（包括糖皮质激素治疗）
? ·多种内科疾病并存
? ·暴露于儿童日间护理中心
流感嗜血杆菌对氨苄西林耐药率目前已经达到30%以上，卡他莫拉菌产β内酰胺酶的菌株也高达70%～90%，流感嗜血杆菌和莫拉卡他菌对β-内酰胺类的耐药一般是由于产广谱的β-内酰胺酶TEM-1造成的，酶的抑制剂可以对抗TEM-1引起的耐药，因此β-内酰胺类联合酶抑制剂的复合制剂、Ⅲ代头孢菌素和喹诺酮类可以用于治疗产酶的流感嗜血杆菌和卡他莫拉菌。
结论：
如果考虑为肺炎链球菌耐药，青霉素和大环内酯类一般不予考虑，可以考虑的药物为第二、三代头孢菌素和呼吸氟喹诺酮。
3.药动学和药效学上的考虑
抗菌药物在体内通过感染部位药物组织浓度对细菌起作用，因此除了考虑药物的血清浓度和药物体外对细菌的最低抑菌浓度（MIC），还必须考虑药物渗入支气管粘膜、肺上皮细胞衬液及肺组织内药物浓度，而药物渗透性与药物的分子量大小及溶解度有关。在呼吸道组织中浓度较高的药物有：大环内酯类、氟喹诺酮类、甲氧苄啶（TMP）、氯霉素、甲硝唑、利福平、半合成青霉素。其中新大环内酯类的阿奇霉素和克拉霉素，其在肺组织中的浓度可超过同期血浓度的几十倍，呼吸氟喹诺酮的支气管粘膜和肺泡吞噬细胞的浓度也远远大于血浓度。而β内酰胺类（主要为青霉素和头孢菌素）是通过弥散进入支气管和肺组织中，其痰液或支气管分泌物中的浓度远较血药浓度为低，一般仅为后者的1%～10%，在较大剂量和炎症情况下渗入肺组织的浓度才能达到有效浓度。
按照药物的杀菌作用，目前把抗菌药物分成时间依赖型和浓度依赖型，前者主要是β内酰胺类，后者主要是氟喹诺酮类和氨基糖苷类类。时间依赖型抗菌药物其抗菌疗效主要决定于药物血清浓度超过MIC的时间，也就是T＞MIC，对呼吸道感染而言，一般需在24h内的T＞MIC时间超过40%～50%。除头孢曲松外，青霉素和头孢菌素半衰期基本都在1～2h，也就意味者β内酰胺类药物需24h内多次给药，重症病人需间隔6h给药；浓度依赖型抗菌药物其抗菌效果决定于药物的峰浓度与MIC的比值和曲线下面积和MIC的比值，即Peak/MIC(Cmax/MIC)和AUC/MIC， 研究表明，在肺炎链球菌感染中，Peak/MIC＞8～10，AUC/MIC＞25～30是达到有效治疗和预防耐药的最低标准。由于氟喹诺酮类是浓度依赖型抗菌药物，加上有较长的半衰期和抗生素后效应，因此氟喹诺酮类药物一般只要一天一次给药。
结论：
如果考虑到需要口服治疗或者转换治疗，则必须考虑药物的生物利用度，在这点上新大环内酯类和氟喹诺酮类要比头孢菌素优越，因为这两类药物一般都同时有口服和静脉，生物利用度高于头孢菌素。
4.其它需要考虑的问题
CAP经验性治疗，除了考虑可能的病原体、病原体的耐药情况、药动学和药效学的因素外。还需根据病情轻重把病人分组，一般来说按轻中重的概念分成门诊治疗、住院治疗和入ICU治疗3组，在后两组病人中，除了考虑前面需覆盖的6种病原体，还需根据基础疾病和危险因素考虑肠杆菌科细菌、金黄色葡萄球菌、假单胞菌的可能，从而考虑选择抗菌药物是否能覆盖这些病原体。一般来说，大环内酯类抗菌药物对革兰阴性杆菌基本没有作用，头孢菌素和氟喹诺酮的一些品种对肠杆菌科细菌和假单胞菌有较好的体外活性。
其次要考虑药物的安全性问题，在这点上头孢菌素和新大环内酯类有比较大的优势，不良反应比较少，氟喹诺酮不良反应相对要多一些，许多品种因为不良反应而退出市场，氟喹诺酮类还不推荐在18岁以下使用，限制了在儿科的应用。但目前常用的左氧氟沙星和莫西沙星安全性较高，加替沙星干扰糖代谢，需要警惕。
其它还需要考虑药物经济学的问题，尽可能地降低医疗费用，减少社会负担，减少药物使用对整体耐药的影响。

六大类抗生素在治疗CAP上各有什么优势，他们的适应证各是什么？
二． 常用治疗CAP的抗菌药物评价
1.β-内酰胺类
β-内酰胺类副反应少、安全性高，大多数品种对肺炎链球菌有高度活性，对流感嗜血杆菌也大多能覆盖，是治疗CAP的主要药物之一。但β-内酰胺类不覆盖不典型病原体，如果考虑不典型病原体感染，则不能单用β-内酰胺类，由于北美的专家认为CAP治疗必须覆盖不典型病原体，因此一般不推荐单用β-内酰胺类。
1)青霉素类：半个世纪以来，青霉素一直作为治疗肺炎链球菌的首选药物被推荐，但自上个世纪九十年代以来，一是出现肺炎链球菌对青霉素的耐药，二是不典型病原体在CAP的重要性被强调，目前各国的指南已经基本不推荐青霉素作为CAP的首选治疗，仅限于血培养肺炎链球菌阳性的病人，如果青霉素敏感，可以推荐青霉素治疗。但在我们国家，考虑到经济发展的不平衡，在没有青霉素耐药危险，不典型病原体可能性不大的情况下，青霉素还有其一定的地位。而半合成青霉素氨苄西林和阿莫西林，由于加强了对流感嗜血杆菌的活性，特别是阿莫西林良好的生物利用度和药动学参数，高剂量的阿莫西林在欧洲和北美的指南中被推荐，阿莫西林加克拉维酸的制剂在考虑有流感嗜血杆菌耐药时替代阿莫西林的方案。而哌拉西林、阿洛西林等脲基类半合成青霉素一般仅用于考虑假单胞菌感染危险的联合治疗中。
2）头孢菌素：一代头孢菌素如头孢唑啉、头孢拉定其抗菌谱相当于阿莫西林，但对肺炎链球菌和流感嗜血杆菌的活性不如阿莫西林，因此只能作为替代阿莫西林的次选方案被推荐，事实上这样的机会并不多见。而二代头孢菌素头孢呋辛其对肺炎链球菌和阿莫西林的抗菌谱和抗菌活性基本和阿莫西林相当，而且对于低耐的青霉素的肺炎链球菌头孢呋辛有较好的活性，因此尽管口服制剂头孢呋辛脂其生物利用度不如阿莫西林，但由于阿莫西林没有静脉制剂，因此静脉用在CAP的治疗上有一定的地位，口服二代头孢头孢丙烯由于生物利用度高，其抗菌谱和阿莫西林相当，对低耐的肺炎链球菌有活性，可作为轻症或序贯的CAP治疗。三代头孢菌素中的头孢噻肟、头孢曲松对于头孢呋辛，对肺炎链球菌的活性更强，对PRSP的活性超过头孢呋辛，对流感嗜血杆菌包括产酶的菌株有高度的活性，对肠杆菌科的活性远远超过头孢呋辛，其中头孢曲松相比于具有半衰期长的优点，可以在门诊一天一次用药，因此对于有肺炎链球菌耐药危险，或者有基础心肺疾病肠杆菌细菌感染的危险性增加的CAP，头孢曲松和头孢噻肟是很好的适应证。口服的三代头孢菌素如头孢泊肟酯、头孢地尼、头孢托仑酯、头孢特仑匹酯其抗菌谱和抗菌活性和头孢曲松、头孢噻肟相当，可以作为轻症病人的用药或静脉用药后的序贯治疗。其它的三代头孢菌素如头孢哌酮、头孢他啶由于对肺炎链球菌的活性不如头孢噻肟、头孢曲松，而头孢他啶因为其突出的抗假单胞菌活性而推荐用于有假单胞菌感染可能的重症CAP患者。四代头孢菌素头孢吡肟，其对肺炎链球菌的活性和头孢噻肟相当，兼有和头孢他啶相当的抗假单胞菌活性，因此在需兼顾两者而其它的联合用药不能加强抗肺炎链球菌作用时，可替代头孢他啶的地位。
3）其它头孢菌素：头霉素类的头孢西丁其抗菌活性基本和头孢呋辛相当，兼有对厌氧菌的活性，因此可以用于考虑厌氧菌感染的CAP；碳青烯酶类的厄它培南其抗菌谱相当于头孢曲松和头孢噻肟，但其对肺炎链球菌和肠杆菌科的活性更强，可作为头孢曲松和头孢噻肟的次选治疗。其它的碳青烯酶类如亚胺培南、美罗培南由于对假单胞菌、其它耐药肠杆菌科细菌、厌氧菌有很强的活性，一般均用于重症CAP的治疗。

2.大环内酯类
早期的大内脂类抗生素红霉素其抗菌活性较弱，加上严重的胃肠道反应和静脉炎，限制了其临床应用，一般仅用于青霉素过敏的替代治疗被推荐。新一代大环内酯类罗红霉素、阿奇霉素、克拉霉素的出现大大改善了其药动学的特性，包括半衰期延长、口服生物利用度提高、胃肠道反应大大减少，加上大环内酯类抗生素在肺组织浓度高的固有优势和不典型病原体CAP地位的提高，新大环内酯类在CAP治疗中的地位大大提高，特别是北美的指南中阿奇霉素和克拉霉素作为一线的治疗而被推荐。但大环内酯类抗生素其抗菌谱主要覆盖的是肺炎链球菌和不典型病原体，对流感嗜血杆菌的活性以阿奇霉素最好，但远不如阿莫西林，而对革兰阴性杆菌没有抗菌活性，因此北美的推荐单用治疗没有基础疾病青壮年的CAP。但肺炎链球菌同样对大环内酯类产生耐药，在以泵出机制为主的地区，考虑到阿奇霉素和克拉霉素在肺组织浓度较高的情况下可以单用，但在我国和欧洲等耐药以核糖体靶位改变为主的地区，单用大环内酯类不能覆盖肺炎链球菌的治疗，其失败的风险较大，需谨慎应用，保险的治疗是联合β内酰胺类。因此在肺炎链球菌耐药以核糖体靶位改变为主的地区，大环内酯类的作用主要覆盖不典型病原体。

替利霉素
3.酮内酯类
酮内酯类是一类全新的药物，其结构属大环内酯类抗生素衍生而来。第一个酮内酯类药物替利霉素（Telithromycin）已经在欧洲和美国上市，其作用机制、抗菌谱、药动学特性和大环内酯类相似，替利霉素也是通过抑制肽酰基转移酶的活性，影响核糖体易位而抑制细菌蛋白质的合成，不同之处在于红霉素仅与抑制肽酰基转移酶Ⅴ区的2058一个位点结合，而替利霉素则除了与上述位点结合外，尚与Ⅱ区的752位点结合，解决了肺炎链球菌核糖体突变对大环内酯类的耐药问题，对红霉素和青霉素高耐药的肺炎链球菌有很好的抗菌活性，同时替利霉素仍保留有大环内酯类对支原体、衣原体和军团菌的抗菌活性，对流感嗜血杆菌和卡他莫拉菌也有较好的抗菌活性，加上其体内分布广，组织浓度高，有口服和静脉剂型，可以一天一次用药，是一个理想的社区获得性肺炎的治疗药物，但其临床疗效尚有待于更广泛应用的经验。不良反应以消化道反应为主，具潜在的肝脏毒性。
4.四环素类
包括四环素、土霉素、金霉素及半合成多西环素、米诺霉素和甲烯土霉素，其中以米诺霉素抗菌作用最强、多西环素次之。目前临床应用的四环素类抗生素主要为以上二药。四环素类的抗菌谱极广，除常见的革兰阳性菌、阴性需氧菌和厌氧菌外，许多立克次体、支原体属、衣原体属、非典型分枝杆菌、螺旋体、阿米巴原虫和恶性疟原虫对四环素类也敏感，但目前肺炎链球菌对四环素存在较高的耐药率，其在CAP的地位相当于红霉素，主要用于覆盖不典型病原体。值得一提的是四环素类对社区获得性嗜麦芽窄食单胞菌、类鼻疽假单胞作用良好。相比于红霉素，四环素类毒性反应较为多见，可引起脂肪肝、幼儿牙齿黄染和龋齿，故儿童和孕妇忌用本品，也是其临床应用受限的主要原因。
5.呼吸氟喹诺酮类
早期的喹诺酮类如环丙沙星、氧氟沙星对各种肠杆菌科细菌、流感嗜血杆菌、铜绿假单胞菌及其他假单胞菌、不动杆菌等均具较强抗菌作用，但由于对肺炎链球菌活性差不推荐用于CAP的治疗。左氟沙星、加替沙星、吉米沙星、莫西沙星因为对肺炎链球菌的抗菌活性大大提高，同时又对肺炎支原体、肺炎衣原体、嗜肺军团菌有很好的抗菌作用，因而称之为呼吸氟喹诺酮类，推荐于CAP的治疗，其中以吉米沙星、莫西沙星对以上病原体的作用为强。氟喹诺酮类在药动学上有很好的特点，如大多数品种有口服制剂，生物利用度高，在体内分布广，蛋白结合率低，在组织中药物浓度高，半减期长，许多品种可以一天一次用药。从抗菌谱和药动学药效学特性上来说，是治疗CAP的理想药物。
氟喹诺酮类药物与β-内酰胺类相比，毒副作用要大得多，由于潜在的骨骼影响而不推荐儿童使用，此外尚有中枢神经系统损害、肝脏功能损害、心脏毒性、低血糖、皮肤反应等，重者均有致死的报道，在CAP的治疗中受到限制。尽管目前肺炎链球菌对呼吸氟喹诺酮类的耐药率较低，但由于其潜在的高耐药风险和交叉耐药，呼吸氟喹诺酮类作为CAP的一线治疗受到争议，美国CDC特别强调不能作为一线治疗，美国感染病学会推荐用于近三个月用过β内酰胺类加大环内酯类治疗病人的选择。
6.林可霉素和克林霉素
林可霉素和克林霉素抗菌谱完全相同，细菌对二药呈完全交叉耐药，但克林霉素的抗菌作用较林可霉素强4～8倍，对肺炎链球菌（包括PISP）、溶血性链球菌、草绿色链球菌和金黄色葡萄球菌、表葡菌具有良好的抗菌活性；特出的特点是对各种厌氧菌包括消化球菌、消化链球菌、真杆菌、丙酸杆菌、双歧杆菌、脆弱类杆菌和其它类杆菌、梭杆菌以及对大多数放线菌属有良好的抗菌作用，但同β内酰胺类一样不能覆盖不典型病原体。主要推荐于有吸入风险的病人如长期卧床病人CAP的治疗。
社区获得性肺炎诊治指南评价及有关问题 上海复旦大学附属中山医院/复旦大学呼吸病研究所 何礼贤   2006-10-17
社区获得性肺炎（Community-acquired pneumonia, CAP）是指在社区环境中罹患的肺炎，包括在社区感染而在住院后（通常限定为入院48h内或在潜伏期内）发病者。所谓社区是相对于医院而言的，因为在这两种不同环境中发生的肺炎其宿主状况、病原体分布、治疗和预后都有很大差异，所以现在被广泛用作肺炎分类的重要依据。但是在社区和医院之外还存在各种不同场所，特别是人群家居的学校、兵营、护理院乃至监狱等环境中所患肺炎该当如何归类尚无一致的意见，不过倾向于将前二者归入CAP，护理院生活者的肺炎称为护理院获得性肺炎（nursing home acquired pneumonia, NHAP）,作为一独立类型，介于CAP和医院获得性肺炎（hospital acquired pneumonia, HAP）之间，最近美国胸科学会主张将其称为健康护理相关肺炎（healthcare-accociated pneumonia，HACP）至于监狱囚犯所患肺炎的研究和分类几乎无人涉猎。
CAP的发病率随地区和研究对象特别是年龄的不同而有很大差异，<5岁婴幼儿年发病率为15/1000～40/1000，成年人为5/1000～12/1000，其中70~79岁老年人为21/1000，≥80岁老年人则高达42/1000。在美国一年约有5 600 000人发生CAP，约1 100 000人需要住院。由于CAP不列入报告病种，实际患病数远不止于此。CAP总体病死率约12％，但在特殊群体如合并菌血症、来自护理院以及需要入住ICU的患者其病死率明显增高。在人口死因顺位中CAP居第6位，是感染性疾病的首位。1995年在美国CAP的直接医疗费用超过23亿美元，1998年则上升至84亿美元。在英国CAP是急诊入院的最常见原因，每年发病人数约50 000例，住院耗费占CAP总医疗费用的87％。如今用于肺炎治疗的抗菌药物很多，但细菌耐药问题使治疗带来新的难题。为指导CAP的临床处理，改善治疗和预后，控制和降低医疗费用，合理使用抗生素，减少抗生素选择性压力，自1993年加拿大和美国制订和发布CAP诊断治疗指南以来，不少国家包括我国的学术团体度制订了本国指南，有的已多次修订。多数研究认为指南对规范CAP的诊治起到了重要作用。
一、CAP指南的主要内容和程式
制订CAP指南通常是由流行病学、呼吸病学、感染病学、微生物学和抗菌药物学等领域的专家通过阅读主要文献尤其是最新发表的文献，评价文献的循证医学证据级别，讨论写作提纲和主要观点，推荐执笔人写成初稿后再行讨论定稿。最新修订的指南特别重视循证医学证据，均在文中专门加注证据级别。指南的编写程式大多包括前言，病情评估、治疗场所（门诊还是住院）的决策、病原体的流行病学分布、耐药出现的形式、经验性抗菌治疗药物推荐（不同病情分类或分组选择不同药物）、疗程、治疗反应及转归等。除指南（guideline）这种形式外，也有以共识报告（consensus report）发表者。一般说指南都是比较成熟和公认的经验，但为适应不断变化的新情况，一些新出现的病原体及其疾病的诊断和治疗也应及时加以反映，如2003年美国感染病学会（IDSA）新修订的CAP处理指南最新资料将SARS和生物恐怖如炭疽杆菌都包括在内，在写作风格和形式上也不再拘泥于过去的程式。
二、CAP的诊断
1．肺炎诊断的目标和难点
从临床处理的要求出发，肺炎的诊断应当包括3项目标：①是否存在肺炎；②病情严重程度的最初评估；③确凿的病原微生物学诊断。目前肺炎诊断的主要困难在于确定肺炎存在与否的影像学诊断特异性低，受读片医师判断能力等主观因素影响，有很多非感染的疾病模拟肺炎影像学表现，不易鉴别。更为困难的是病原学诊断。国际上公认肺炎诊断的“金标准”是肺组织病理学显示炎症，而且从组织标本分离到病原体，并与组织学病变相符。事实上临床很难获取组织学诊断标本，肺炎病原体分离大多采用呼吸道分泌物，而呼吸道分泌物特别是咳痰标本易遭上呼吸道细菌污染，培养结果特异性很低，敏感性亦不高。侵袭下呼吸道标本采样技术常因病情严重和操作风险等其应用受到限制。此外标本送检不及时、实验室技术和质量以及管理不善等都严重影响肺炎的病原学诊断。因此目前肺炎诊断的困难涉及技术和管理等许多层面的问题。
2．肺炎诊断依据与实验室诊断技术
（1）临床症状和体征
肺炎症状和体征的出现频率各家报道不一，受病情程度和病史记录完整性的影响。据两组大系列（Marrie et al，1989，n＝558；Fine et al；1998，n＝1343）需要住院的CAP患者的统计，主要症状的频率为：咳嗽82％和78.8％；咳痰60%和59.7％；发热68％和71.4％；寒战51％和64.1％，胸痛39％和39.4％。比较常见的肺外症状有头痛（29％和44.1％）、恶心（29％和41.8％）、呕吐（22％和28.5％）、腹痛（12％和23.8％）、腹泻（11%和25.3％），肌肉酸痛（27％和39.1％）。值得注意的是：①Fine等一组中呼吸困难高达75.5％、疲乏90.1％、咯血14.4％，而Marrie一组中未记载这些症状。通常认为咯血在肺炎很少见，但这里约有1/7病人出现咯血，值得重视。②Marrie等报道中还将NHAP专门列出进行分析，寒战和胸痛分别为16％和18％，明显为少，可能反映了老年人反应性的低下。而通常认为的老年人肺炎肺外症状多见在这里并未得到印证。体征方面两组关注的侧重点不尽相同。Marrie等一组中发热（>37℃）占78％、爆裂音78％、啰音34％、实变体征29％、意识模糊30％；Fine等一组中发热的总频度未记载，但体温不升（<35℃）和超高热（≥40℃）分别有1.0％和1.3％，呼吸≥30次/分占23％，心率≥125次/分13％，收缩压<90mmHg3.4％，神志改变17.3％，提示此组患者病情严重。同样，通常认为老年人肺炎实变体征很少见，在这里也未被印证。在Marrie等一组中NHAP患者出现实变体征也达到24％；但神志模糊在NHAP有48％，略高于全组的30％。
关于症状体征在CAP诊断中的价值问题普遍的观点是敏感性较高，而特异性低。肺实变和啰音通常被认为是肺炎的特征，具有很高诊断价值。但是体征判断受到体检医师水平和判断能力的影响。有人进行过一项测试，24名医师对24名患者进行交叉体检，结果表明叩诊浊音的一致率为75％，触觉语颤一致率85%,啰音79％，爆裂音72％，甚至连最容易判断的呼吸增快其一致率仅有63％。但无论为何，临床表现仍然是诊断的基础和依据，关键是加强病史采集和物理检查的基本功训练，尤其是年轻医师。
(2)影像学技术
标准的胸片X线摄片是肺炎诊断基本的和必需的技术，对于了解病变的范围和性质、有无可能使诊断和处理复杂化的合并状态以及是否需要尽快作出经验性治疗决策都是十分重要的。肺炎急性期以肺泡渗出为基本病变，X线上通常表现片状浸润性阴影，伴或不伴胸膜渗液；慢性期出现增生性改变，或渗出、增殖等多形性病灶同时存在。影像学属于病理形态学诊断，不具有病原特异性，但某些病原体所致肺炎仍有相对特征性影像学改变，仔细分析和辨认，有提示诊断的意义。肺炎的常见影像学改变有以下几种：
1)叶段实变 　一叶段或多叶实变，或伴支气管充气征，多见于细菌性肺炎，尤其是化脓性细菌引起者。革兰阴性杆菌感染，如大肠杆菌肺炎，首见征象亦可以是叶、段实变，而且很快出现空洞。吸入性肺炎有时亦可产生叶段浸润。
2)支气管肺浸润 　通常呈现两肺中、下野内、中带肺纹理增多、增粗，且较模糊，并有沿肺纹理分布的小片状或斑点状阴影，其密度不均匀，边缘淡而模糊，病灶亦可融合成大片影。常见细菌有链球菌、葡萄球菌。肺炎链球菌肺炎呈此型表现者亦不少见，此外尚见于分枝杆菌、真菌、病毒感染。吸入性肺炎亦可表现为多发性斑片状影。
3)间质性改变 病变范围广，常累及两肺，呈弥散性分布。或于肺门区附近及下野比较集中。形态上表现为不规则索条状及网织状阴影，可伴有边缘比较清楚的小点状致密阴影。多见于病毒性肺炎及卡氏肺孢子虫肺炎早期。
4)孤立性非段性块影 　常由肺放线菌、结核杆菌、某些真菌尤其是芽生菌、组织胞浆菌和球孢子菌引起。普通细菌性肺炎有时范围局限而不影响到全肺叶或全肺段，特别是病程呈慢性迁延时，亦可表现为块影。
5)粟粒样或微结节样改变 两肺分布对称的粟粒样或微结节样改变，大多表示血源性播散性病变，以粟粒性结核、组织胞浆菌病和球孢子菌病最常见。在肺气肿患者发生细菌性肺炎时，由于肺气肿膨胀的肺泡或肺泡囊仍可含气，使实变阴影被无数含气肺泡相分隔，而呈现类似粟粒状阴影。
6)肺脓肿及空洞 　肺脓肿形成常见于厌氧菌和需氧革兰阴性杆菌（如大肠杆菌、铜绿假单胞菌、肺炎克雷白杆菌等）所致肺炎。吸入性肺炎常合并有厌氧菌感染，亦常形成脓肿。脓肿与支气管相通，咳出脓痰后即出现空洞。非典型分枝杆菌尤其是堪萨斯和鸟－胞内分枝杆菌以及大部分真菌感染均可引起肺组织坏死和空洞。肺大泡或蜂窝肺继发肺炎链球菌感染时可出现类似空洞样改变，应注意与肺脓肿区别。葡萄球菌肺炎临床症状重而早期X线病变不明显，除炎症浸润和肺脓肿形成外，其特征性表现为数量不一、大小不等肺气囊的出现，囊壁薄而光滑，囊腔大小和分布变化迅速，可在短期内迅速增大，或在治疗过程中一处吸收而另一处复现，部分肺气囊内含有液平面。
阅读胸片还要注意纵隔及肺门淋巴结有无肿大，其有助于病原体的判断及鉴别诊断。合并纵隔或肺门淋巴结肿大的肺部感染通常有分枝杆菌、炭疽芽胞杆菌、百日咳包特菌、多杀巴斯德菌、鼠疫杆菌、组织胞浆菌和球孢子菌、麻疹病毒、EB病毒、带状疱疹病毒以及弓形体。
CT在肺炎诊断上仅在必要时作为X线检查的补充，用作了解：①被胸水遮盖的肺组织情况；②胸膜下病变的情况；③肺门或纵隔情况，有无淋巴结肿大；④有无空洞；⑤有无胸壁感染。CT较X线对肺炎的发现更为敏感，在免疫抑制患者早期发现肺部病变更有意义。此外CT有助于指导肺活检技术的选择（经皮抑或经纤支镜）和操作定位。

肺炎病原学诊断很重要，但又有一定困难，那么临床上诊断到底依据是什么？
(3)病原学诊断
肺炎特异性病原学诊断的重要性自不待言。但临床实践中由于不易获得非污染检验标本和技术本身的某些缺陷，精确的病原学诊断十分困难。用于肺炎病原学诊断的实验技术包括：痰涂片革兰染色、血培养、痰培养、血清学检测、抗原检测、PCR等。采集标本除通常的痰液和血液标本外，尚有侵袭性采样技术如：胸穿、经支气管吸引、纤支镜检查（防污染样本毛刷采样PSB、经支气管肺活检TBLB、支气管肺泡灌洗BAL）、经胸壁细针吸引切割活检、胸腔镜肺活检、剖胸肺活检等。
鉴于肺炎诊断特别是病原学诊断的困难，而抗生素治疗的发展和实践经验的积累，引发了关于病原学诊断问题的争论。美国胸科学会（ATS）主张在门诊治疗的CAP不作病原学检查，而IDSA则认为病原学诊断是必要的。现在认为评价一项诊断技术不仅需要考虑它的敏感性、特异性、阳性和阴性预测值，还要了解其结果是否改变治疗和改善预后。目前倾向性意见包括IDSA新修订的指南同意门诊治疗的CAP患者不必常规作病原学检查，住院CAP则需要病原学检查，血和胸液培养是优选无污染标本，特别是血培养应列为常规。创伤性采样技术适用于经验性抗菌无反应、免疫抑制、怀疑特殊病原体感染而常规标本检测阴性或难以检测等情况时。

各国采用的住院指征有何差异，我国的方案又有何特点？
三、CAP病情严重程度的评估和住院决策
Fine等“肺炎预后研究小组”（pneumonia patient outcomes research team,PORT）对2287例CAP采用记分法前瞻性研究危险因素及预后评分方法如表1。根据积分将病人分为5组，分析其预后和治疗过程。危险因素分组与病死率见表2。随着组别提高需要住院病人的百分数和ICU病人的百分率增加。此评分系统可以准确预测CAP低危险（I-III组）组的病死率，有助于临床上对是否需要住院作出决策。缺点是过于数字化和过分机械，而影响预后危险因素涵盖仍欠全面，譬如菌血症、高危病原体、宿主免疫反应（抗原皮试阴性）、白细胞计数等也都影响预后。ATS 2001年指南认为PORT评分可以支持但不能代替医生的住院决策。一般来说存在多项危险因素的患者需要住院，而社会因素亦是住院的参考指征。法国CAP指南中关于住院指征的规定可能更为实用，下列情形应立即住院：①重大体征改变，包括重要功能受影响（如神志改变）、生命功能受累（收缩压<90mmHg、脉搏≥120次/min、呼吸频率≥30次/min）、体温<35℃或>40℃、吸入性肺炎以及已知或怀疑支气管有阻塞；②特殊状态，包括肺炎并发症（胸膜炎、肺脓肿）、合并进展性肿瘤、社会－经济状况不良、预计依从性差，孤独者特别是老年人。其余患者则应根据对影响预后的危险因素评估后再行决策。其危险因素有：年龄>65岁、充血性心功能不全、脑血管疾病（中风或一过性缺血）、肾脏疾病（慢性肾功能不全、血尿素氮或肌酐升高）、肝脏疾病、不稳定糖尿病、慢性呼吸功能不全、免疫抑制（近6个月内每天应用糖皮质激素或免疫抑制剂、脾切除；近6个月内接受过抗肿瘤化疗，HIV感染且CD4<200/mm3、恶液质等）、镰状细胞贫血、近1年内有住院史、生活在养老机构。≤65岁CAP患者在具备≥2项危险因素、>65岁具有1项危险因素者应予住院。据研究CAP患者有80％可以门诊治疗。门诊与住院医疗费差异非常悬殊，如前述美国每年CAP医疗费用84亿中有80亿花在住院治疗中，因此从节约医疗费用和减少卫生资源消耗来说应严格掌握住院指征。但在一些特殊患者即使病情尚未达到住院标准，仍应从社会和人文角度考虑给予住院。
表1 CAP影响预后因素评分
因　　素
记　分
因　　素
记　分
1.人口学因素
3.体检发现
年龄　男
岁
神志改变
＋20
女
岁－10
呼吸≥30次/min
＋20
护理之家居住
＋10
收缩<90mmHg
＋20
2.合并症
体温<35℃或≥40℃
＋15
肿瘤
＋30
脉搏>125次/min
＋10
肝病
＋20
4.实验室和X线发现
充血性心力衰竭
＋10
PH<7.35
＋30
肾脏病
＋10
BUN≥30mg/dL(1mmol/L)
＋20
脑血管疾病
＋10
Na+<130mmol/L
＋20
Glu≥250mg/d(14mmol/L)
＋10
PaO2<60mmHg
＋10
胸腔积液
＋10
表2　危险因素分组与病死率
分　组
危险因素积分
病死率％
治　疗
I
无危险因素
0.1～0.4
门诊
II
≤70
0.6～0.7
门诊
III
71～90
0.9～2.8
留观
Ⅳ
91～130
8.5～9.3
住院
Ⅴ
>130
27～31.1
ICU
习惯上根据病情将肺炎分为轻、中、重症3级。2001年ATS修订的《成人社区获得性肺炎处理指南》重新界定重症社区获得性肺炎（SCAP），标准如表3。与1993年标准比较新标准更严格、严谨。除重症外均为轻中症，未再细分。有人在流行病学调查中将轻症CAP规定为：①体温<38℃；②呼吸<22次/分；③脉搏<90次/分；④血压无变压；⑤适合口服药物治疗。重症肺炎标准完全按病情本身进行界定，而前述PORT尚包括基础疾病等其他影响预后的危险因素等参数，二者不是同一概念，但都是用于评价病情及预后的重要依据。
表3 重症肺炎诊断标准
主　要　标　准
次　要　标　准
1.需要机械通气
1.呼吸频率≥30次/min
2.48h内肺部浸润扩大≥50％
2.PaO2/FiO2<250
3.脓毒性休克
3.双肺或多肺叶受累
4.急性肾衰
4.收缩压<90mmHg
5.舒张压<60mmHg
诊断：符合1条主要标准或2条次要标准
四、经验性抗生素治疗方案推荐
国CAP指南推荐经验性抗生素治疗方案虽有差异，但总体原则相同，即根据基础情况、病情严重程度对病人进行分层或分组，再按不同层次或组别的病原体分布和耐药的流行病学资料推荐敏感抗菌药物。
ATS关于CAP经验性抗菌治疗的推荐方案
IDSA关于CAP经验抗菌治疗的推荐方案
五、CAP抗菌治疗药物选择的困惑与争议

困惑一：青霉素耐药增加，其在CAP治疗中还有地位吗？
如前所述肺炎链球菌对青霉素耐药率近年来迅速上升，但提高用药剂量，如青霉素G 200万u静脉滴注，q6h，其药动学/药效学（PK/PD）参数T>MIC％在中介和耐药菌可分别达到55％～66％与41％～60％，符合青霉素类药物治疗T>MIC％至少40％的要求。但是青霉素抗菌谱窄，对流感嗜血杆菌和卡他莫拉菌作用很差，而对非典型病原体无活性，国际指南均已不再推荐其作为经验性治疗CAP药物。中华医学会呼吸病学会1998年制订的《成人社区获得性肺炎诊断和治疗指南（草案）》将青霉素保留作为年龄<65岁并无基础疾病门诊治疗组患者的推荐药物，基本考虑是我国幅员辽阔、经济发展不平衡，在缺医少药地区仍不失为一种选择。一般说来青霉素G并不适用于CAP的一线用药。目前国内有些临床医师在门、急诊处方青霉素G剂量往往达到1000万μ或更高，静脉点滴，每日一次，这是违背PK/PD原理的。因为青霉素作为时间依赖性抗生素，欲取得临床疗效必须保证T>MIC>40％给药间歇时间，而青霉素消除半衰期仅为0.5h，且无药物后效应，故必须严格按药物半衰期设定的间隔时间即q6h规则给药，重症患者需要q4h给药，而每次剂量200万μ即可，并不需要进一步增加剂量。由于需要多次静脉穿刺，有人改良用药方案，即在门诊或急诊静脉滴注一个剂量青霉素G，回家后再应用口服青霉素V或阿莫西林1～2次。应当说主张这种方案的医师已充分意识到青霉素消除半衰期短，需要多次给药。以口服青霉素类药作为补充，似乎并无不妥，合乎用药要求。但回过头来看，如果患者能口服给药又何需静脉点滴呢？目前在患者及部分医生中片面相信和过多依赖静脉给药与补液，这是错误的，既增加医疗费用支出又增加静脉穿刺引发交叉感染的可能性。较之青霉素G，阿莫西林对肺炎链球菌抗菌活性明显提高，对中介耐药菌株亦具一定活性。故欧洲CAP指南中普遍推荐阿莫西林0.5～1.0每日3次口服，既方便又经济。而阿莫西林－克拉维酸复方制剂进一步解决了产酶流感嗜血杆菌和卡他莫拉菌的耐药问题，也是一种优秀的治疗CAP的口服青霉素类药物。在青霉素治疗CAP中的另一误区是部分医师习惯采用青霉素G和氨苄西林联合，理由是前者针对G＋菌，后者针对G＋菌，以期“一网打尽”。在CAP过去认为大多为单一病原菌（肺炎链球菌最常见），近年来注意到混合感染比率增加，主要是肺炎链球菌与非典型病原体（特别是肺炎衣原体）的混合感染。青霉素类不能作用于非典型病原体，而氨苄西林对肺炎链球菌亦有良好活性，即使对于PISP只要提高剂量同样有效，因此应用氨苄西林并无同时联合青霉素G的必要。

困惑二：肺炎链球菌对大环内酯耐药率上升，大环内酯类能否作为CAP的一线用药？
大环内酯类抗生素对非典型病原体和肺炎链球菌、化脓性链球菌具有良好抗菌活性，一直被作为社区获得性呼吸道感染包括轻症CAP的一线用药，但近年来肺炎链球菌对大环内酯类耐药率增加，在我国部分监测资料显示已达60％以上，因此不少人认为该类药物不能用于一线选择。这里有两点应当澄清。①临床实验室通用的MIC表型药敏测试结果不能完全真实反映大环内酯类的耐药。大环内酯类属碱性药物，培养基pH影响其药敏测结果，而不同药敏试验技术如肉汤稀释法、琼脂稀释法和E－test 3种常用方法所测结果符合率不高。PROTEKT于1999～2000年收集全球1043株MIC测定显示大环内酯类耐药肺炎链球菌1043株，基因耐药检测显示以MIC表型预测耐药基因型有106株出现不一致，提示MIC表型不能准确预测基因型。应用MIC测定判断敏感是以血清药物浓度高于MIC>5倍为界定标准。但是新大环内酯类特别是阿奇霉素血清浓度低，而吞噬细胞（肺泡巨噬细胞、中性粒细胞）浓度很高，后者在炎症组织聚集并释放，使药物在炎症组织达到很高浓度，如果按血清药物浓度来判断显然会过高估计耐药。②肺炎链球菌耐药大环内酯类主要有两种基因型：ermB介导的核糖体靶位改变，显示高水平耐药（MIC>32μg/ml）；mefA介导的泵出机制耐药，常为低水平耐药（MIC≤16μg/ml）。后者虽然耐药，但临床治疗依然有效。北美多为mefA型耐药，如美国占63.8％，加拿大占52.6％，而且MIC耐药株中有8.8％未测得耐药基因。因此北美CAP指南仍推荐大环内酯类。在欧洲部分国家如西班牙ermB型耐药占94.8％，比利时达100％，在这些国家不推荐大环内酯类；但瑞典和德国mefA型耐药分别占66.7％和51.0％，仍以低水平耐药为主。在亚洲日本和韩国以ermB基因型耐药为主，而香港mefA基因耐药略高于ermB基因耐药（56％对44％）。IDSA新版CAP指南对大环内酯类评价是：①作用于CAP最常见病体包括非典型病原体；②体外药敏试验肺炎链球菌对大环内酯类耐药常会令人费解，因为M耐药表型（mefA基因型）与临床疗效并不相关，肺泡衬液和吞噬细胞内药物浓度较用于体外药敏判断标准的血清浓度可能更重要。③临床试验显示一致的良好效果包括体外耐药株。④新大环内酯类阿奇霉素和克拉霉素一天一次给药，耐受性佳。⑤缺点是肺炎链球菌对大环内酯类耐药增加，达20％～30％，疗程中可出现体外耐药。侵袭性肺炎链球菌大环内酯类耐药株较β-内酰胺类或喹诺酮类更常见。⑥红霉素耐受性差，且对流感嗜血杆菌无效。ATS推荐在无合并症和无肺炎链球菌青霉素耐药危险因素（表X-6）的门诊轻症CAP患者推荐大环内酯类是可以接受的。因为青霉素敏感肺炎链球菌对大环内酯大多敏感，而且这些轻症CAP非典型病原体单一感染亦是可能的。在有合并症或存在危险因素的CAP则提倡β-内酰胺类联合大环内酯类经验性治疗，旨在增加对非典型病原体的覆盖。

困惑三：喹诺酮类抗菌药物该如何选择？
氧氟沙星、环丙沙星等第III代喹诺酮类对肺炎链球菌抗活性弱，不用作CAP的第一线治疗。在我国由于部分临床医师误认为环丙沙星广谱覆盖、不需要作皮肤过敏、方便经济，被广泛用于CAP和各类感染的治疗，导致其耐药率上升，特别是大肠杆菌对环丙沙星耐药率超过60％～80％，堪称抗生素史上一大灾难和悲剧。左氧氟沙星对肺炎链球菌抗菌活性明显改善（MIC＝1μg/ml）,而90年代以后开发的新喹诺酮类药物中加替沙星、莫西沙星和吉米沙星，对肺炎链球菌的抗菌活性进一步提高，被誉为呼吸喹诺酮。但是喹诺酮类耐药并易交叉耐药仍然是尚未克服的一大障碍。为保护呼吸喹诺酮类新药，1999年美国CDC肺炎链球菌耐药工作组（CDC-DRSPWG）提出呼吸喹诺酮类药物应用指征严格限于：①对β-内酰胺过敏；②大环内酯类和β-内酰胺类治疗无效；③确定肺炎链球菌青霉素高水平耐药（MIC≥4μg/ml）菌株感染。近年来由于对呼吸喹诺酮药动学/药效学（PK/PD）以及防突变浓度（prevention mutant concetration,PMC）等研究的深入，注意到它们对于肺炎链球菌都具优良的PK/PD参数，而且突变选择窗（MPC/MIC）甚小。而且喹诺酮耐药是渐进式的，第一步突变涉及一个靶基因（parC或syrA），仅引起低水平耐药，第二步另一靶基因突变后才导致高水平耐药。根据左氧氟沙星肺炎链球菌全球耐药监测，尽管个别国家耐药率达4.8％，个别城市高达22％，但全球平均耐药率仅0.8％。肺炎链球菌对加替沙星、莫西沙星耐药很少。因此目前人们逐渐放宽呼吸喹诺酮的应用，如前述IDSA 2003年指南和美国社区获得性肺炎抗生素选择（ASCAP）圆桌会议（急诊学会、ATS、IDSA、CDC-DRSPWG等专家参加）2004年共识报告都将呼吸喹诺酮列为有合并症、老年人和最近3个月应用过抗生素的CAP患者的一线用药，在伴菌血症且有PRSP危险因素的患者甚至主张头孢曲松联合莫西沙星联合静脉给药。但是仍然强调合理用药，避免过多使用和滥用，否则今后十年中这些优秀药物将可能因为耐药而失去地位。