能量代谢

来源:百度文库 编辑:神马文学网 时间:2022/11/27 23:04:55
能量代谢(energy metabolism)指随着生命现象或作为其原因的能量的出入或转换(energy transduction)。也就是从能量方面来观察物质代谢。在能量代谢方面,在化学键能(呼吸、发酵)或光能(光合成)直接转化成热量前,转换成ATP等的高能键是其显著的特征之一。(在ATP分解为ADP时,伴随能量的放出,也属于能量代谢。)但是转化的效率为30—60%,转化成热能的一部分用于维持体温,或补偿由于蒸发而散失的热量等。捕获和贮藏的化学能根据需要而转换成力学能(肌肉、纤毛、鞭毛的运动、细胞分裂活动),电能(生物发电器官、神经细胞),光能(生物发光)等。生物体的能量代谢也服从于热力学第二定律。如果对生物界能量代谢的能流追根问底的话,那么太阳能几乎是一切能的来源。
影响能量代谢的主要因素有①肌肉活动:劳动、运动都可提高能量代谢。②精神活动:精神紧张、情绪激动时,可使肌紧张加强,并引起促进产物的激素的释放(如肾上腺茹、去甲肾上腺素、糖皮质激素、甲状腺激素等),使能量代谢显著提高。③食物的特殊动力效应:各种食物中,蛋白质的特殊动力作用量大。④环境温度:在20℃~30℃的环境中,能量代谢最为稳定,环境温度低于20℃或高于30℃时能量代谢均可提高。
生物体的生长发育、组织细胞的更新、维持基本的生命活动(如心跳、呼吸、体温和保持大脑的清醒状态等)以及劳动等均需要从外环境中获取必需的营养素。这些必需营养素包括糖类、脂类、蛋白质、水、无机盐和维生素。其中糖、脂肪和蛋白质在生物体内氧化分解的过程中可逐步释放维持基本生命活动和劳动所需要的能量,所以糖、脂肪和蛋白质又被称为三大能源物质。糖、脂肪和蛋白质三大能源物质在体内氧化分解产能具有共同规律,可区分为三个阶段,依次为:①分解为各自的组成单位:葡萄糖、甘油、脂肪酸、氨基酸等。在此阶段中以热能形式约释出总能量的1%;②各组成单位经不同过程生成活性二碳化合物——乙酰辅酶A;约释出总能量的1/3;③乙酰辅酶A进入三羧酸循环脱氢脱羧;脱下的氢经电子传递链(呼吸链)传递,最后与氧结合成水。所释能量约占总能量的2/3 。

糖、脂肪、蛋白质氧化分解的三个阶段
• 乙酰辅酶A的生成
• 乙酰辅酶A的彻底氧化
• 血糖浓度的恒定
• 能源物质的贮存
• 不同组织能源利用的特点
• 不同条件下的能量代谢

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乙酰辅酶A的生成
乙酰辅酶A是能源物质代谢的重要中间代谢产物,在体内能源物质代谢中是一个枢纽性的物质。糖、脂肪、蛋白质三大营养物质通过乙酰辅酶A汇聚成一条共同的代谢通路——三羧酸循环和氧化磷酸化,经过这条通路彻底氧化生成二氧化碳和水,释放能量用以ATP的合成。乙酰辅酶A是合成脂肪酸、酮体等能源物质的前体物质,也是合成胆固醇及其衍生物等生理活性物质的前体物质。
一、葡萄糖分解代谢生成乙酰辅酶A
糖是多羟基醛和多羟基酮及其衍生物的总称。人体最重要的单糖是葡萄糖(glucose),葡萄糖是糖在体内的运输形式;人体最重要的多糖是糖原(glycogen),糖原是葡萄糖在体内的储存形式;食物中的多糖主要是淀粉(starch),淀粉由淀粉酶水解为葡萄糖后才能吸收,经血液运往全身各组织被利用或储存。糖的主要生理功能是氧化供能,每克糖彻底氧化可释能16.7 kJ(4kcal),一般由糖氧化供给的能量约占人体所需总能量的50%~70%。
糖在体内主要的代谢途径包括:
【糖的有氧氧化】葡萄糖→丙酮酸→乙酰辅酶A→CO2+H2O。此过程在只能有线粒体的细胞中进行,并且必须要有氧气供应。糖的有氧氧化是机体获得ATP的主要途径,1分子葡萄糖彻底氧化为二氧化碳和水可合成30或32分子ATP(过去的理论值为36或38分子ATP)。
【糖的无氧氧化】葡萄糖→丙酮酸→乳酸。在细胞无线粒体或缺乏氧气时进行,1分子葡萄糖氧化产生2分子乳酸,净合成2分子ATP。此过程产生的乳酸如果积累过多会导致乳酸酸中毒。
【糖的磷酸戊糖途径】葡萄糖→5-磷酸核糖、NADPH。此过程的产物5-磷酸核糖是合成核苷的原料之一,NADPH是细胞内良好的还原剂,为加氢反应提供氢。
【糖原合成】葡萄糖→肝糖原、肌糖原。糖原是机体糖的贮存形式,但由于糖原的贮存需要水的存在,因此贮存量较小,也正因为糖原亲水,所以糖原的利用速度比脂肪快。
【糖转化为脂肪】葡萄糖→乙酰辅酶A→脂肪酸→脂肪。这是糖转化为脂肪的途径,脂肪是机体高度还原的能源贮存形式,疏水,可以大量贮存,但利用速度较慢。
①糖的有氧氧化,如果缺乏氧气或线粒体,则氧化至丙酮酸时还原为乳酸,称糖的无氧氧化(糖酵解)
②磷酸戊糖途径,产物5-磷酸核糖是合成核苷的原料
③由乙酰辅酶A合成脂肪酸、脂肪和胆固醇
④肝脏中葡萄糖输出为血糖
⑤肝脏中糖原的合成和分解
(一) 糖酵解:葡萄糖→丙酮酸
葡萄糖或糖原的葡萄糖单位通过糖酵解途径分解为丙酮酸,这个过程称为糖的无氧分解。由于此过程与酵母菌使糖生醇发酵的过程基本相似,故又称糖酵解。反应在胞液中进行,不需要氧气。
①己糖激酶或葡萄糖激酶 ②磷酸己糖异构酶 ③5-磷酸果糖激酶-1 ④醛缩酶
⑤磷酸丙糖异构酶 ⑥3-磷酸甘油醛脱氢酶 ⑦磷酸甘油酸激酶
⑧磷酸甘油酸变位酶 ⑨烯醇化酶 ⑩丙酮酸激酶
缩写符号:G葡萄糖 G6P 6-磷酸葡萄糖 F-1,6-BP 1,6-二磷酸果糖 G3P(GAP)3-磷酸甘油醛
DHAP 磷酸二羟丙酮 G-1,3-BP 1,3-二磷酸甘油酸 3PG 3-磷酸甘油酸
2PG 2-磷酸甘油酸 PEP磷酸烯醇式丙酮酸
糖酵解的反应过程可分两个阶段:①活化吸能阶段,通过消耗2分子ATP使1分子葡萄糖裂解为2分子3碳糖。②3碳糖氧化释放能量阶段,产生2分子丙酮酸、2分子NADH和4分子ATP。糖酵解过程净产生ATP2分子。
在糖酵解进行过程中,有三种酶催化的反应不可逆,这三个酶称为关键酶,它们使糖酵解由葡萄糖向丙酮酸方向进行。
【己糖激酶】或肝中【葡萄糖激酶】催化葡萄糖磷酸化生成6-磷酸葡萄糖,由ATP提供能量和磷酸基团。这一步反应不仅活化了葡萄糖,使其能进入各种代谢途径,还能捕获进入细胞内的葡萄糖,使之不再透出细胞膜。反应不可逆,反应过程中消耗1分子ATP。己糖激酶或葡萄糖激酶是糖酵解途径的第一个限速酶。
【磷酸果糖激酶-1】催化6-磷酸果糖转变为1,6-二磷酸果糖,这是酵解途径中的第二个磷酸化反应,需要ATP和Mg2+,反应不可逆。磷酸果糖激酶-1是糖酵解过程中最重要的限速酶。此酶为变构酶。柠檬酸、ATP为变构抑制剂,ADP、AMP和 F-1,6-BP等为变构激活剂。胰岛素诱导其生成。
【丙酮酸激酶】催化磷酸烯醇式丙酮酸转变为丙酮酸,磷酸烯醇式丙酮酸的高能磷酸键在催化下转移给ADP生成ATP,自身生成烯醇式丙酮酸后自发转变为丙酮酸。反应不可逆。是糖酵解途径中第二个以底物水平磷酸化方式生成ATP的反应。丙酮酸激酶是糖酵解途径中的又一个限速酶,具有别构酶特性,ATP是其别构抑制剂,ADP是别构激活剂。
在糖酵解过程中有2步反应生成ATP,其一是在磷酸甘油酸激酶催化下将1,3-二磷酸甘油酸分子上的1个高能磷酸键转移给ADP生成ATP;另1个是丙酮酸激酶催化使磷酸烯醇式丙酮酸的高能磷酸键转移给ADP生成ATP。这两步反应的共同点是底物分子都具有高能键,底物分子的高能键转移给ADP生成ATP的方式称为【底物水平磷酸化】。底物水平磷酸化是ATP的生成方式之一,另一种ATP的生成方式是氧化过程中脱下的氢(以NADH和FADH2形式存在)在线粒体中氧化成水的过程中,释放的能量推动ADP与磷酸合成为ATP,这种方式称为【氧化磷酸化】。
(二)丙酮酸的去路
糖酵解过程的产物丙酮酸有多种分支去路:
1.生成乙酰辅酶A:丙酮酸在有氧气和线粒体存在时进入线粒体,经丙酮酸脱氢酶复合体催化氧化脱羧产生NADH、CO2和乙酰辅酶A,乙酰辅酶A进入三羧酸循环和氧化磷酸化彻底氧化为CO2和H2O,释放的能量在此过程中可产生大量ATP。这是糖的有氧氧化过程。糖的有氧氧化是机体获得ATP的主要途径。丙酮酸生成乙酰辅酶A的反应是糖有氧氧化过程中重要的不可逆反应。丙酮酸脱氢产生NADH+H+,释放的自由能则贮于乙酰辅酶A中。乙酰辅酶A可参与多种代谢途径。
丙酮酸脱氢酶系的多种辅酶中均含有维生素,TPP中含有维生素B1,辅酶A(HSCoA)中含有泛酸,FAD含有维生素B2,NAD+含尼克酰胺(维生素PP)。所以,当这些维生素缺乏,特别是维生素B1缺乏时,丙酮酸及乳酸堆积,能量生成减少,可发生多发性末梢神经炎,严重时可引起典型脚气病。
2.丙酮酸在无氧或无线粒体条件下加氢还原为乳酸。糖酵解过程生成的产物有3个:NADH、ATP和丙酮酸。NADH、ATP的生成必将导致底物NAD+和ADP的显著减少,而这两种底物的减少将严重抑制糖酵解的继续进行。ATP在体内会很快被消耗而生成ADP和磷酸,因此ATP的抑制作用几乎可以忽略不计。NADH在有氧气存在的条件下在线粒体中被氧化为水而重新生成NAD+,但在无氧或无线粒体的细胞中是无法进行这个过程的,因此NAD+的减少和NADH的增多在无氧或无线粒体的细胞中对糖酵解的抑制非常显著。在这些细胞中解决的办法是,产物丙酮酸作为受氢体将NADH的氢接受重新生成NAD+, 丙酮酸加氢还原为乳酸。
乳酸的生成使NAD+再生,能在一定时间内暂时解除糖酵解的抑制,但是如果乳酸进一步增多,乳酸的抑制作用将增强,最后糖酵解被完全抑制。同时乳酸解离产生的H+也增多,体液pH下降。这些综合结果被称为【乳酸酸中毒】。在缺氧和剧烈运动时最容易产生乳酸中毒现象。乳酸中毒的解除需依赖氧气的充分供应,此时,乳酸可脱氢生成丙酮酸通过有氧氧化代谢或进入肝脏进行糖异生。
红细胞缺乏线粒体,因此,红细胞只能依赖糖的无氧氧化(酵解)获得能量,所释放的乳酸经血液循环至肝脏代谢(糖异生)。某些组织细胞如视网膜、睾丸、白细胞、肿瘤细胞等,即使在有氧条件下仍以糖酵解为其主要供能方式。
机体在缺氧情况下,尤其在剧烈运动时肌肉的氧分得不到足够供应(尽管此时气喘吁吁),糖的无氧氧化(葡萄糖→乳酸)是机体获得能量的一种有效方式,但无法维持很长时间,如果导致严重的乳酸中毒,又不能恢复氧气供应,糖酵解被完全抑制,ATP消耗不能再生,生命过程将终止。
3.丙酮酸经转氨基作用生成丙氨酸,作为蛋白质合成的原料。
4.在植物和酵母菌细胞内,无氧情况下丙酮酸脱羧产生乙醛,乙醛由NADH还原为乙醇(乙醇发酵)。乙醇发酵有很大的经济意义,在发面、制作面包和馒头,以及酿酒工业中起着关键性的作用。在酿醋工业上,微生物也是先在不需氧条件下形成乙醛而后在有氧条件下氧化为乙酸(醋酸)。
(三)糖酵解的调节
正常生理条件下,人体内的各种代谢过程受到严格而精细的调节,以保持内环境稳定,适应机体生理活动的需要。这种调节控制主要是通过改变酶的活性来实现的。己糖激酶(葡萄糖激酶)、磷酸果糖激酶-1、丙酮酸激酶是糖酵解的关键酶,它们的活性大小,直接影响着整个代谢途径的速度和方向,其中以磷酸果糖激酶-1最为重要。
1.激素的调节  胰岛素可诱导GK、PFK-1、PK的合成,因而使糖酵解过程增强。
2.代谢物对限速酶的变构调节  磷酸果糖激酶-1(PFK-1)是三个限速酶中催化效率最低的,故而是糖酵解途径中最重要的调节点。该酶分子为四聚体。分子中不仅具有与底物结合的部位,还具有与变构激活剂和变构抑制剂结合的部位。F-1,6-BP、ADP、AMP等是其变构激活剂,而ATP、柠檬酸等为其变构抑制剂。在这些代谢物的共同调节下,机体可根据能量需求调整糖分解速度。当细胞内能量消耗增多,ATP浓度降低,AMP、ADP浓度增加,则磷酸果糖激酶-1被激活,糖分解速度加快,使ATP生成量增加;当细胞内有足够的ATP储备时,ATP浓度增加,AMP、ADP浓度下降,磷酸果糖激酶-1被抑制,糖分解速度减慢,减少ATP生成量,避免能量的浪费;当饥饿时,机体动员储存脂肪分解氧化,生成大量乙酰CoA,乙酰CoA可与草酰乙酸缩合成柠檬酸,抑制磷酸果糖激酶-1的活性,从而减少糖的分解,以维持饥饿状态下血糖浓度。
(四)糖酵解的分支旁路:磷酸戊糖途径
磷酸戊糖途径(pentose phosphate pathway)由6-磷酸葡萄糖开始,全过程可分为二个阶段:第一阶段是6-磷酸葡萄糖脱氢氧化生成NADPH+H+ 、CO2和5-磷酸核糖。第二阶段为一系列基团转移反应。
1.反应过程
(1)5-磷酸核糖生成  6-磷酸葡萄糖在6-磷酸葡萄糖脱氢酶和6-磷酸葡萄糖酸脱氢酶相继催化下,经2次脱氢和1次脱羧,生成2分子NADPH+H+ 和1分子CO2后生成5-磷酸核酮糖,5-磷酸核酮糖经异构酶催化转变为5-磷酸核糖。
(2)基团移换反应  此阶段由4分子5-磷酸木酮糖和2分子5-磷酸核糖在转酮基酶、转醛基酶催化下,通过一系列反应,最后生成4分子6-磷酸果糖和2 分子3-磷酸甘油醛。2分子3-磷酸甘油醛可缩合成1分子6-磷酸果糖。综上所述,1分子6-磷酸葡萄糖经磷酸戊糖途径氧化,需5 分子6-磷酸葡萄糖伴行,最后又生成5分子6-磷酸葡萄糖,实际消耗1分子6-磷酸葡萄糖。
磷酸戊糖途径中的限速酶是6-磷酸葡萄糖脱氢酶,此酶活性受NADPH+H+浓度影响,NADPH+H+ 浓度增高时抑制该酶活性,因此磷酸戊糖途径的代谢速度主要受细胞内NADPH+H+ 需求量的调节。
2.磷酸戊糖途径的生理意义
磷酸戊糖途径的主要生理意义是产生5-磷酸核糖和NADPH+H+。
(1)生成5-磷酸核糖(R-5-P):  磷酸戊糖途径是体内利用葡萄糖生成5-磷酸核糖的唯一途径。5-磷酸核糖是合成核酸和核苷酸辅酶的重要原料。对于缺乏6-磷酸葡萄糖脱氢酶的组织如肌肉,也可利用糖酵解中间产物3-磷酸甘油醛和6-磷酸果糖经转酮基酶和转醛基酶催化的逆反应生成。故损伤后修复的再生组织、更新旺盛的组织,此途径都比较活跃。
(2)生成NADPH+H+ :①NADPH+H+是体内许多合成代谢中氢原子的供体,如脂肪酸、胆固醇和类固醇激素等化合物的合成,都需要大量NADPH,因此在脂肪、固醇类化合物合成旺盛的组织,如肝脏、哺乳期乳腺、脂肪组织、肾上腺皮质及睾丸等组织中,磷酸戊糖途径特别活跃。②NADPH+H+是谷胱甘肽(GSH)还原酶的辅酶,对于维持细胞中谷胱甘肽于还原状态起重要作用。GSH是细胞中重要的抗氧化物质,有清除H2O2和过氧化物,保护细胞中含巯基的酶和蛋白质免遭氧化破坏的作用,以维持细胞结构和功能的完整。红细胞中如发生H2O2和过氧化物的积累,将使红细胞的寿命缩短并增加血红蛋白氧化为高铁血红蛋白的速率,后者没有运氧功能。遗传性6-磷酸葡萄糖脱氢酶缺陷的患者,磷酸戊糖途径不能正常进行,NADPH+H+缺乏,GSH含量减少,常在进食蚕豆或使用某些药物后诱发急性溶血性黄疸。③NADPH+H+是加单氧酶系的组成成分,参与激素、药物、毒物的生物转化过程。
二、脂肪氧化分解产生乙酰辅酶A
脂肪(三脂酰甘油或甘油三酯)在体内主要功能是氧化分解,为机体提供生命活动所需要的能量。储存于脂肪组织中的三脂酰甘油 (triglyceride),被脂肪酶逐步水解为游离脂肪酸(free fatty acid, FFA)及甘油释放入血,供给全身各组织氧化利用的过程,称为三脂酰甘油动员。脂肪组织中含有的脂肪酶,一种是对激素敏感的三脂酰甘油脂肪酶,称激素敏感脂肪酶(hormone-sensitive triglyceride lipase , HSL) ,也是三脂酰甘油动员的限速酶。另外还有二脂酰甘油脂肪酶和一脂酰甘油脂肪酶,这两种酶活性较高,对激素不敏感。 胰高血糖素、肾上腺素、去甲肾上腺素等能激活三脂酰甘油脂肪酶,促进脂肪分解,故称为脂解激素;胰岛素的作用则与之相反,使三脂酰甘油脂肪酶活性降低,拮抗脂解激素的脂解作用,故称抗脂解激素。一分子脂肪被脂肪酶水解为1分子甘油和3分子脂肪酸后,分别进入各自的代谢途径。
(一)甘油的氧化分解
甘油主要由心、肝、骨骼肌等组织摄取利用,在细胞内经甘油激酶(glycerokinase)的作用,生成α-磷酸甘油(3-磷酸甘油),后者在α-磷酸甘油脱氢酶的催化下生成磷酸二羟丙酮,磷酸二羟丙酮可循糖代谢途径氧化分解释放能量,1分子甘油彻底氧化可净生成17.5~19.5分子ATP。也可以在肝脏循糖异生途径转变为糖原和葡萄糖。
(二)肪肪酸的β-氧化分解
在氧供给充足的条件下,脂肪酸可在体内分解成二氧化碳和水,释出大量能量。除脑组织和成熟红细胞外,大多数组织均能氧化脂肪酸,但以肝及肌肉组织最活跃。
1.脂肪酸的活化——脂酰CoA的生成
脂肪酸的活化反应在胞液中进行,脂肪酸在脂酰CoA合成酶(acyl-CoA synthetase)催化下,在ATP、CoA-SH、Mg2+ 存在的条件下,活化为脂酰CoA。脂酰CoA含有高能硫酯键,而且水溶性增大,使脂酰基的代谢活性明显增加。分子中的CoA是脂酰基的载体。由于反应过程中生成的焦磷酸(PPi),迅速被细胞内的焦磷酸酶水解,阻止了逆向反应的发生,因此1分子脂肪酸活化成脂酰CoA,实际上消耗了2个高能磷酸键。
2.脂酰CoA进入线粒体
脂肪酸的活化在胞液中进行,而催化脂肪酸氧化分解的酶系存在于线粒体基质,因此活化的脂酰CoA必须进入线粒体才能分解。脂酰CoA不能直接透过线粒体内膜,其脂酰基需经肉(毒)碱转运才能进入基质。线粒体内膜的两侧存在着肉毒碱脂酰转移酶Ⅰ及Ⅱ,在位于线粒体内膜外侧面的酶Ⅰ的催化下,脂酰CoA转化为脂肪酰肉毒碱,而移到膜内侧,进入膜内侧的脂肪酰肉毒碱又经酶Ⅱ的催化而重新转变成脂酰CoA,并释放出肉毒碱(图5-1-8)。 肉毒碱脂酰转移酶Ⅰ是限速酶,脂酰CoA进入线粒体是脂肪酸氧化的限速步骤,当饥饿、高脂低糖膳食或糖尿病时,体内糖利用发生障碍,需要脂肪酸供能,这时肉毒碱脂酰转移酶Ⅰ活性增加,脂肪酸氧化增强。
3.脂酰基的β-氧化
脂酰基进入线粒体基质后,从脂酰基的β-碳原子开始,经过脱氢、加水、再脱氢及硫解四步连续的反应,脂酰基断裂产生1分子乙酰CoA和1分子比原来少两个碳原子的脂酰CoA(图5-1-9)。催化这些反应的酶彼此结合形成多酶复合体,称脂肪酸氧化酶系。
(1)脱氢:脂酰CoA在脂酰CoA脱氢酶的催化下,α、β碳原子各脱去一个氢原子,生成α,β-烯脂酰CoA,脱下的2H由FAD接受生成FADH2。一分子FADH2进入呼吸链通过氧化磷酸化产生1.5分子ATP。
(2)加水:在水化酶催化下,烯脂酰CoA加水生成β-羟脂酰CoA。
(3)再脱氢:在β-羟脂酰CoA脱氢酶催化下,β-羟脂酰CoA脱下2H,生成β-酮脂酰CoA,脱下的2H由NAD+接受,生成NADH+H+。一分子NADH+H+进入呼吸链通过氧化磷酸化产生2.5分子ATP(过去的理论值为3分子ATP)。
(4)硫解(加CoASH分解):β-酮脂酰CoA在硫解酶的催化下,加入CoASH使α、β碳原子之间化学键断裂,生成1分子乙酰CoA和1分子比原来少两个碳原子的脂酰CoA。
以上生成的比原来少2个碳原子的脂酰CoA可再进行脱氢、加水、再脱氢及硫解反应,如此反复进行,直至最后生成丁酰CoA,后者再进行一次β-氧化,即完成脂肪酸的β-氧化。
4.乙酰CoA的去路:脂肪酸β-氧化的终产物是乙酰CoA,其进一步的代谢变化可进入三羧酸循环彻底氧化为二氧化碳和水,也可转变为其它物质。
5.脂肪酸彻底氧化时能量的释放和利用
脂肪酸氧化是体内能量的重要来源。以16个碳原子的软脂酸为例:一分子软脂酰CoA需经7次β-氧化,生成8分子乙酰CoA。因此1分子软脂酸彻底氧化共生成(7×1.5)+(7×2.5)+(8×10)=108分子ATP。减去软脂酸活化时消耗的两个高能磷酸键,净生成106分子ATP。
三、酮体的生成和利用
脂肪酸在肝外组织(如心肌、骨骼肌等)经β-氧化生成的乙酰CoA,能彻底氧化生成二氧化碳和水,而在肝细胞中因为具有活性较强的合成酮体的酶系,β-氧化反应生成的乙酰CoA,大多转变为乙酰乙酸(acetoacetate),β-羟丁酸(β-hydroxybutyrate)和丙酮(acetone),这三种中间产物统称酮体(ketone bodies)。由于肝内缺乏氧化利用酮体的酶系,所以酮体不能在肝内氧化,必须透过细胞膜进入血液循环运输到肝外组织才能进一步氧化分解供能。
(一)酮体的生成
酮体生成的部位是在肝细胞线粒体内。脂肪酸β-氧化生成的乙酰CoA是合成酮体的原料。其合成过程分三步进行。
1.两分子乙酰CoA在硫解酶(thiolase)催化下缩合成1分子乙酰乙酰CoA。
2.乙酰乙酰CoA再与1分子乙酰CoA缩合成β-羟-β-甲基戊二酸单酰CoA(HMG-CoA),催化这一反应的酶为HMG-CoA合成酶,是酮体合成的限速酶。
3.HMG-CoA经裂解酶催化分解成乙酰乙酸和乙酰CoA。乙酰乙酸加氢还原成β-羟丁酸,少量乙酰乙酸自发脱羧生成丙酮。酮体总量中约70%为β-羟丁酸,30%为乙酰乙酸,丙酮只占少量,丙酮可通过肾和肺排出。
(二)酮体的利用
肝外组织(心肌、骨骼肌、大脑)中有活性很强的利用酮体的酶。乙酰乙酸在乙酰乙酸硫激酶或琥珀酰CoA转硫酶催化下,转变为乙酰乙酰CoA,然后再被硫解酶分解为两分子乙酰CoA,乙酰CoA进入三羧酸循环彻底氧化。可见肝内生酮肝外用是脂肪酸在肝中氧化的一个代谢特点。
(三)酮体生成的生理意义
酮体是脂肪酸在肝脏氧化的正常中间产物,是肝脏为肝外组织提供能源物质的一种形式,酮体分子小、溶于水,便于通过血液运输,也易于通过血脑屏障及肌肉等组织的毛细血管壁,是肌肉,尤其是脑组织的重要能源。脑组织不能氧化脂肪酸,却能利用酮体。长期饥饿、糖供应不足时,酮体可以代替葡萄糖,成为脑组织的主要能源物质。
正常情况下血中仅含少量酮体。但在饥饿、妊娠呕吐及糖尿病时,三脂酰甘油动员加强,肝中酮体生成过多,超出肝外组织利用的能力,可引起血中酮体升高,尿中出现酮体,即酮血症和酮尿症,可导致酮症酸中毒,严重者危及生命。
四、氨基酸分解代谢
氨基酸的主要功用是作为蛋白质合成的原料;其次可合成其它含氮物质(如嘌呤、嘧啶等);过多的氨基酸在体内不能贮存,这部分氨基酸可通过各种代谢方式先转变为三羧酸循环的中间产物,然后经三羧酸循环彻底氧化为CO2和H2O,也可通过糖异生作用转变为葡萄糖,还可转变为脂肪贮存。各种氨基酸具有共同的结构特点,故有共同的代谢途径,但不同的氨基酸由于结构的差异也有不同的代谢方式。
(一)氨基酸进入三羧酸循环
10种氨基酸最后分解产生乙酰CoA ;5种氨基酸转变成三羧酸循环的中间产物α-酮戊二酸;4种氨基酸转变成琥珀酰CoA;2种氨基酸转变为延胡索酸;2种氨基酸转变为草酰乙酸。然后可经三羧酸循环进一步彻底氧化为CO2和H2O。
氨基酸也可异生为糖或生成酮体。凡是能转变为丙酮酸、草酰乙酸、琥珀酰CoA、α-酮戊二酸和延胡索酸的氨基酸称为生糖氨基酸,这是因为三羧酸循环的中间产物和丙酮酸能转变为磷酸烯醇式丙酮酸,然后很容易循糖异生途径异生为糖。凡是能分解为乙酰CoA和乙酰乙酰CoA的氨基酸称为生酮氨基酸,因为乙酰CoA或乙酰乙酰CoA亦可用于合成脂肪。20种氨基酸中,只有亮氨酸和赖氨酸是唯一生酮的氨基酸;异亮氨酸、苯丙氨酸、色氨酸和酪氨酸是生酮兼生糖氨基酸;剩余14种是生糖氨基酸。
(二)氨基酸脱氨基作用产生α-酮酸
氨基酸脱氨基作用是氨基酸分解代谢的最主要反应。体内大多数组织细胞均可进行。氨基酸可通过多种方式脱去氨基,如转氨基、氧化脱氨基、联合脱氨基等,其中以联合脱氨基最为重要。
氨基酸脱氨基的产物为α-酮酸和氨.
1.转氨基作用
大多数氨基酸在进行分解代谢之初,首先通过转氨基作用将α-氨基转移给α-酮戊二酸,使其形成谷氨酸和相应的α-酮酸(α-ketoacid)。
转氨基作用是氨基酸在氨基转移酶(aminotransferase)或称转氨酶(transaminase)催化下,可逆地把α-氨基酸的氨基转移给α-酮戊二酸,使α-氨基酸转变为相应的α-酮酸,而原来的α-酮戊二酸接受氨基转变成相应的谷氨酸。可见,转氨基作用既是氨基酸的分解代谢过程,又是某些非必需氨基酸合成的重要途径。转氨酶的辅酶是维生素B6的磷酸酯磷酸吡哆醛。体内大多数氨基酸均能进行转氨基反应,转氨酶的种类很多,专一性强,分布也最广。以丙氨酸氨基转移酶(alanine transaminase , ALT;又称谷丙转氨酶,GPT)以及天冬氨酸氨基转移酶(aspartate transaminase ,AST;又称谷草转氨酶,GOT)最重要,前者在肝细胞含量最高,后者在心肌细胞含量最高。正常情况下它们在血清中含量都很低,当肝细胞或心肌受损时血清中含量增高,故可用于临床上肝脏或心肌疾病的辅助诊断。
2.谷氨酸的氧化脱氨基作用
通过以上转氨基作用生成的谷氨酸由谷氨酸脱氢酶(glutamate dehydrogenase)催化,脱氢的同时又脱去氨基的反应,称为氧化脱氨基作用。在体内氨基酸氧化酶种类很多,其中以谷氨酸脱氢酶的作用最重要。谷氨酸脱氢酶是以NAD+或NADP+为辅酶的不需氧脱氢酶,催化谷氨酸脱氢生成亚谷氨酸,然后水解生成α-酮戊二酸和NH3(图5-1-14)。谷氨酸脱氢酶广泛存在于肝、肾及脑中,反应可逆,通过还原氨基化作用,α-酮戊二酸和氨可合成谷氨酸,因此,它不仅在氨基酸的分解中起作用,而且在非必需氨基酸合成中也起着重要作用。
3.联合脱氨基作用
联合脱氨基作用是体内脱氨基的主要方式,生物体内存在二种联合脱氨基方式。
(1)转氨酶与谷氨酸脱氢酶的联合脱氨基作用(图5-1-15):①氨基酸首先与α-酮戊二酸进行转氨基反应,生成相应的α酮酸和谷氨酸,②谷氨酸在谷氨酸脱氢酶作用下脱去氨基生成α-酮戊二酸。全过程可逆,通过其逆过程可以合成新的非必需氨基酸。此过程主要存在于肝、肾和脑组织中,心肌和骨骼肌中不能进行,因为心肌和骨骼肌中谷氨酸脱氢酶活性低。
(2)嘌呤核苷酸循环形式的联合脱氨基作用
肌肉组织中-谷氨酸脱氢酶活性不高,难以进行上述联合脱氨基作用,在肌肉中氨基酸是通过嘌呤核苷酸循环脱去氨基的。过程为:①α-氨基酸首先与α-酮戊二酸转氨基作用生成谷氨酸,后者再与草酰乙酸转氨基反应,生成天冬氨酸;②天冬氨酸与次黄嘌呤核苷酸(IMP)由腺苷酸代琥珀酸合成酶催化生成腺苷酸代琥珀酸;③腺苷酸代琥珀酸裂解生成腺苷酸(AMP)和延胡索酸;④AMP在腺苷酸脱氨酶(此酶在肌肉组织中活性较强)催化下脱去氨基生成IMP,完成氨基酸的脱氨基作用。IMP可以再参加循环,延胡索酸经三羧酸循环转变为草酰乙酸后再次参加转氨反应。
氨基酸脱氨基作用的终产物是α-酮酸和氨。它们将分别进入各自的代谢途径。
(三)α-酮酸代谢
氨基酸脱氨后生成的 α-酮酸可进一步代谢。主要有以下三方面:
1.经氨基化生成非必需氨基酸
实验证明人体不能合成赖、异亮、苯丙、亮、色、缬、苏、蛋等8种氨基酸相对应的α-酮酸,因而这些氨基酸不能在体内合成,必须从食物摄取,称为营养必需氨基酸。其它十二种氨基酸则称为营养非必需氨基酸,所谓非必需氨基酸并不是它们在代谢中的作用不重要,而是可以在人体合成,主要通过联合脱氨基作用的逆反应生成,故食物不给与一般不会引起缺乏。
2.转变成糖或脂肪
如前述,在体内可以转变成糖的氨基酸称为生糖氨基酸(glucogenic amino acid),能转变为酮体者称为生酮氨基酸(ketogenic amino acid),二者兼有的则称为生糖兼生酮氨基酸(glucogenic and ketogenic amino acid)。
3.氧化供能  不同的α-酮酸在体内可以通过三羧酸循环与氧化磷酸化彻底氧化,产生CO2和水,并释放出能量供生命活动的需要。
(四)氨的代谢
氨是一种剧毒物质,脑组织对氨的作用尤为敏感,需要及时处理以免在组织中堆积。正常人除门静脉血液外,血液中氨的浓度极低,一般不超过60μmol/L(0.1mg/dl)。
1.体内氨的来源
(1)氨基酸分解产生氨:氨基酸脱氨基作用是氨的主要来源;胺类物质的氧化分解也可产生氨。
(2)肠道吸收:肠道氨主要来自①肠道细菌对未被消化的蛋白质和未被吸收的氨基酸作用(称腐败作用)产生的氨;②血中尿素扩散入肠管后在肠道细菌尿素酶作用下水解产生的氨。NH3比NH4+ 容易穿过细胞膜而被吸收,在碱性环境中,NH4+ 转变为NH3,所以肠管pH偏碱时,氨的吸收增加。临床上对高血氨病人采用酸性透析液做结肠透析而不用碱性肥皂水灌肠就是这个道理。肠道每日产氨约有4g,腐败作用增强时,氨的产生更多。
(3)肾脏产生:谷氨酰胺在肾远曲小管上皮细胞谷氨酰胺酶的催化下,水解生成谷氨酸和NH3,NH3分泌到肾小管腔与尿中H+ 结合生成NH4+ 由尿排出。碱性尿液不利NH3的分泌,NH3被吸收入血,成为血氨的另一个来源。故肝硬化腹水者不宜使用碱性利尿药以防血氨升高。
2.氨的转运
氨是有毒物质,各组织中产生的氨必须以无毒形式经血液运输至肝合成尿素或以铵盐形式随尿排出。氨在血液中有两种运输形式:
(1)丙氨酸运氨作用:主要将肌肉氨基酸脱下的氨经血液运输到肝。过程为:①肌肉中的氨基酸经转氨基作用将氨基转移给丙酮酸生成丙氨酸,经血液运输至肝;②在肝中,丙氨酸经联合脱氨基作用释放出氨,氨用于合成尿素,生成的丙酮酸则异生为葡萄糖;③葡萄糖经血液运送到肌肉,在肌肉活动供能的过程中又可分解为丙酮酸,再次接受氨基生成丙氨酸输送到肝脏。如此通过丙氨酸和葡萄糖的互变把氨从肌肉运输到肝脏的循环称丙氨酸-葡萄糖循环(alanine glucose cycle)。
(2)谷氨酰胺的运氨作用:氨与谷氨酸在ATP供能和谷氨酰胺合成酶催化下合成谷氨酰胺,经血液输送到肝或肾,经谷氨酰胺酶水解为谷氨酸及氨,在肝可合成尿素,在肾则以铵盐形式由尿排出。谷氨酰胺生成的意义:①肝外组织解除氨毒;②是从脑、肌肉等组织向肝或肾运输氨的主要形式;③氨的储存形式,为某些含氮化合物的合成提供原料,如嘌呤及嘧啶的合成。临床上对肝性脑病患者可服用或输入谷氨酸盐以降低血氨浓度。
3.氨的主要去路
氨在体内的主要去路是在肝内通过鸟氨酸循环(尿素循环)生成无毒的尿素,然后由肾排出体外。
(1)氨基甲酰磷酸的合成: 氨由丙氨酸与谷氨酰胺转运入肝细胞线粒体在氨基甲酰磷酸合成酶Ⅰ(carbamoyl phosphate synthetaseⅠ,CPS-Ⅰ)催化下,与CO2和H2O分子结合,消耗2分子ATP,合成氨基甲酰磷酸。反应不可逆。
(2)瓜氨酸的合成:在鸟氨酸氨甲酰转移酶(ornithine carbamoyl transferase,OCT)催化下,将氨基甲酰磷酸的氨甲酰基转移至鸟氨酸的δ-NH2上生成瓜氨酸。反应不可逆。所需的鸟氨酸是由胞液经线粒体内膜上的载体转运进入线粒体的。合成的瓜氨酸又由线粒体内膜上的载体转运进入胞液。
(3)精氨酸的合成:在胞液内,瓜氨酸与天冬氨酸在精氨酸代琥珀酸合成酶(argninosuccinate synthetase)的催化下,由ATP供能合成精氨酸代琥珀酸并生成AMP+PPi,精氨酸代琥珀酸在精氨酸代琥珀酸裂解酶(argninosuccinate lyase)催化下,分解成为精氨酸和延胡索酸。在此过程中,天冬氨酸起着供给氨基的作用;生成的延胡索酸经三羧酸循环转变为草酰乙酸后可与α-氨基酸经转氨作用转变为天冬氨酸。由此可见,鸟氨酸循环与三羧酸循环可联系在一起。
(4)精氨酸水解生成尿素:  精氨酸在胞液中精氨酸酶(arginase)的作用下,水解生成尿素和鸟氨酸。鸟氨酸再进入线粒体参与瓜氨酸的合成,反复循环,不断合成尿素。
尿素分子中的两个-NH2,一个由丙氨酸或谷氨酰胺转运入肝细胞线粒体的NH3,另一个由天冬氨酸提供,碳原子来自CO2,天冬氨酸和谷氨酸均是氨的载体。另外,尿素合成是耗能过程,每合成1分子尿素需消耗3分子ATP(消耗4个高能磷酸键)。
尿素主要通过肾脏排泄。如肾排泄功能障碍,必然导致血尿素增高。故临床常测定血尿素氮(blood urea nitrogen,BUN)来反映肾功能。
4.高血氨与氨中毒
正常情况下血氨浓度维持在较低水平。肝脏几乎是体内唯一能合成尿素的器官,当肝功能严重损伤时,尿素合成障碍,血氨浓度升高,称为高氨血症。一般认为,氨进入脑组织可与α-酮戊二酸结合生成谷氨酸,氨与谷氨酸再进一步结合生成谷氨酰胺。因此,脑中氨的增加,可消耗脑组织中α-酮戊二酸,导致三羧酸循环速度减弱, ATP生成减少,引起大脑功能障碍,严重时可产生昏迷,即氨中毒(肝性脑病)。
乙酰辅酶A的彻底氧化
乙酰CoA是生化代谢中的一个枢纽性物质,如前所述,糖、脂肪、氨基酸分解代谢都能产生乙酰辅酶A;乙酰辅酶A有多种代谢去路,可以合成脂肪酸、胆固醇、酮体等,乙酰辅酶A彻底氧化释放能量的途径是三羧酸循环。通过三羧酸循环和氧化磷酸化,乙酰CoA氧化产生CO2、H2O,释放能量推动ATP合成。在营养物质产能代谢中,三羧酸循环和氧化磷酸化是释放能量最多的环节,是营养物质产能代谢和相互转化的枢纽。
一、三羧酸循环(柠檬酸循环)
三羧酸循环(tricarboxylic acid cycle)是由Hans Adolf Krebs于1937年首先提出,故又称为Krebs循环(尿素循环也是Krebs提出的)。此循环是从活性二碳化合物—乙酰辅酶A和四碳草酰乙酸在线粒体内缩合成含三个羧基的柠檬酸开始,经过一系列脱氢脱羧反应,最后重新生成草酰乙酸而成为循环。此反应过程是由含有三个羧基的柠檬酸作为第一个中间产物的循环反应,故称为三羧酸循环,也称柠檬酸循环。三羧酸循环在线粒体内进行。
(一)三羧酸循环的反应过程
1.乙酰辅酶A与草酰乙酸缩合为柠檬酸
此反应为三羧酸循环的关键反应之一,是由柠檬酸合成酶催化的不可逆反应,所需能量来自乙酰CoA的高能硫酯键水解供应。
2. 柠檬酸转变为异柠檬酸
柠檬酸本身不易氧化,在顺乌头酸酶作用下,通过脱水与加水反应,使羟基由β碳原子转移到α碳原子上,生成易于脱氢氧化的异柠檬酸,为进一步的氧化脱羧反应作准备。
3.异柠檬酸氧化脱羧生成α-酮戊二酸
异柠檬酸在异柠檬酸脱氢酶的催化下,氧化脱羧生成α-酮戊二酸,反应脱下的氢由NAD+接受生成NADH+H+,脱羧使6碳化合物变为5碳化合物。这是三羧酸循环中第一次氧化脱羧生成CO2的反应。此反应不可逆,是三羧酸循环中的限速步骤。
4.α-酮戊二酸氧化脱羧生成琥珀酰辅酶A
这是三羧酸循环的第二次氧化脱羧反应,此反应类似于丙酮酸的氧化脱羧,也是不可逆反应,生成的琥珀酰CoA含有高能硫酯键。催化此反应的α-酮戊二酸脱氢酶复合体是三羧酸循环的限速酶,它由三个酶(α-酮戊二酸脱氢酶、琥珀酰基转移酶、二氢硫辛酸脱氢酶)和五个辅助因子(TPP、硫辛酸、HSCoA、NAD+、FAD)组成(原理见图4-1-14)。
5.琥珀酰辅酶A生成琥珀酸
琥珀酰CoA在琥珀酸硫激酶的作用下,高能硫酯键水解,能量转移给GDP生成GTP和琥珀酸。生成的GTP可直接利用,也可将其高能磷酸基团转移给ADP生成ATP。这是三羧酸循环中唯一的一次底物磷酸化反应。
6.琥珀酸脱氢
琥珀酸在琥珀酸脱氢酶的催化下脱氢生成延胡索酸,脱下的氢由FAD接受生成FADH2。
7.苹果酸生成
延胡索酸在延胡索酸酶催化下,加水生成苹果酸。
8.草酰乙酸再生
苹果酸在苹果酸脱氢酶催化下脱氢生成草酰乙酸,脱下的氢由NAD+接受生成NADH+H+。再生的草酰乙酸可再次进入三羧酸循环用于柠檬酸的合成。
(二)三羧酸循环的深入讨论
1.三羧酸循环是在有氧的条件下,在线粒体内进行的循环反应过程。
三羧酸循环的产物有NADH+H+、FADH2、ATP、CO2,这些产物对三羧酸循环的抑制效果不同。CO2经血循环至肺排出浓度降低,ATP快速消耗再生出ADP,因此在正常情况下这两种产物对三羧酸循环的抑制可以忽略不计。NADH、FADH2的受氢体主要是氧,因此在缺氧情况下NADH和FADH2无法将氢传递出去,致使NAD+和FAD无法再生,三羧酸循环因此被抑制。这就是为什么三羧酸循环不消耗氧气但却只能在有氧条件下进行的原因。
2.三羧酸循环是机体主要的产能途径。
每循环一周,1分子的乙酰辅酶A被氧化,三羧酸循环直接消耗的底物是乙酰基。循环中有两次脱羧和四次脱氢反应,两次脱羧反应生成两分子CO2;四次脱氢反应,有三次由NAD+接受共生成3分子NADH+H+,有一次由FAD接受生成1分子FADH2。每个NADH+H+经氧化磷酸化产生2.5个ATP共7.5个ATP,每个FADH2经氧化磷酸化产生1.5ATP共1.5个ATP,循环一周以此种方式可生成9分子ATP;加上一次底物磷酸化生成的GTP,三羧酸循环一周共可生成10分子ATP。
3. 三羧酸循环是单向反应体系。
三羧酸循环中的柠檬酸合成酶、异柠檬酸脱氢酶、α-酮戊二酸脱氢酶复合体是该代谢途径的限速酶,所催化的是单向不可逆反应,所以三羧酸循环是不能逆转的,这保证了线粒体供能系统的稳定性。
4.三羧酸循环必须不断补充中间产物。
三羧酸循环的中间产物,从理论上讲,可以循环不消耗,但是由于体内各代谢途径的相互交汇和转化,三羧酸循环的中间产物常移出循环而参与其它代谢途径,如草酰乙酸可转变为天冬氨酸而参与蛋白质合成,琥珀酰辅酶A可用于血红素的合成,α-酮戊二酸可转变为谷氨酸等。
所以为了维持三羧酸循环中间产物的一定浓度,保证三羧酸循环的正常运转,就必须补充消耗的中间产物,称为回补反应。草酰乙酸的浓度,直接与乙酰辅酶A进入三羧酸循环的速度有关,因此不断补充草酰乙酸是使三羧酸循环得以顺利进行的关键,因而由丙酮酸形成草酰乙酸是最重要的回补反应。
草酰乙酸可以脱羧生成磷酸烯醇式丙酮酸,后者可以在肝脏和肾脏中逆糖酵解而生成葡萄糖或糖原,这就是非糖物质转化为糖的途径,称为【糖异生】,因此,三羧酸循环中所有的中间产物都能异生成糖。注意,乙酰CoA是无法异生成糖的,为什么?
5.三羧酸循环是三大营养物质彻底氧化的共同通路,是氧化释放能量产生ATP最多的阶段。糖、脂肪、蛋白质在体内氧化分解都将产生乙酰辅酶A,然后进入三羧酸循环进行降解,因此三羧酸循环是三大营养素在体内氧化的最终代谢通路。循环中脱下的四对氢,可进入呼吸链氧化磷酸化生成ATP,是体内ATP生成最多的反应阶段。
6.三羧酸循环是体内三大物质互变的枢纽
三羧酸循环是糖、脂肪、氨基酸代谢联系的枢纽。如葡萄糖氧化分解可生成乙酰CoA和NADPH+H+,而乙酰CoA和NADPH+H+可合成脂肪酸,进而合成脂肪;糖和甘油在体内代谢可生成α-酮戊二酸及草酰乙酸等三羧酸循环的中间产物,这些中间产物可以转变成为某些氨基酸;而有些氨基酸又可通过脱氨基作用生成α-酮酸,再经糖异生的途径生成糖或转变成甘油,因此三羧酸循环不仅是三大营养物质分解代谢的最终共同途径,而且也是它们互变的枢纽。
二、氢的燃烧:呼吸链与ATP的生成
三大营养物质在体内的氧化可以分为三个阶段,首先是糖、脂肪、蛋白质经过分解代谢生成乙酰辅酶A;接着乙酰辅酶A进入三羧酸循环脱羧脱氢,生成CO2并使NAD+和FAD还原成NADH+H+和FADH2;第三阶段是NADH+H+和FADH2中的氢经呼吸链传给氧生成水,氧化过程中释放出来的能量合成ATP。前两个阶段已在前讲述,本节主要讨论第三阶段,即代谢物脱下的氢是如何通过呼吸链传递给氧生成水,细胞通过什么方式将氧化过程中释放的能量转变成ATP分子中的高能键。
(一)呼吸链(电子传递链)
代谢物脱下的氢通过多种酶和辅酶所催化的连锁反应逐步传递,最终与氧结合生成水,由于此过程与细胞利用O2生成CO2的呼吸有关,所以将此传递链称为呼吸链(respiratory chain)。在呼吸链中,酶和辅酶按一定的顺序排列在线粒体内膜上,其中传递氢的称为递氢体,传递电子的称为递电子体。
呼吸链由线粒体内膜上的5种复合体(复合蛋白)组成,它们是复合体I(NADH-Q还原酶,又称NADH氧化酶,辅基为FMN和Fe-S)、复合体II(琥珀酸-Q还原酶,辅基为FAD和Fe-S)、复合体III(细胞色素还原酶,辅基为血红素b、血红素c1和Fe-S)、复合体IV(细胞色素氧化酶,辅基血红素a、血红素a3和Cu)、复合体V(ATP合酶)。辅基传递氢和电子的有NAD+、FMN、FAD、CoQ,传递电子的有Fe-S和血红素Fe、Cu,Fe、Cu通过得失电子来传递电子。
复合体I(NADH-Q还原酶)、CoQ、复合体III(细胞色素还原酶)和复合体IV(细胞色素氧化酶)组成NADH氧化呼吸链,复合体II(琥珀酸-Q还原酶)、复合体III(细胞色素还原酶)和复合体IV(细胞色素氧化酶)组成琥珀酸氧化呼吸链。
(二)电子传递与线粒体内膜两侧质子梯度的形成
【NADH氧化呼吸链的电子(氢)传递】线粒体内大多数脱氢酶都以NAD+作为辅酶,在脱氢酶催化下底物SH2脱下的氢交给NAD+生成NADH+H+。NADH在NADH-Q还原酶(复合体I)作用下,NADH+H+将氢原子传递给FMN生成FMNH2,后者再将氢传递给Q生成QH2,此时两个氢原子解离成2个质子和2个电子, 2个质子游离于介质中,2个电子经由细胞色素还原酶(复合体III)传递至细胞色素C,然后细胞色素氧化酶(复合体IV)将细胞色素C上的2个电子传递给氧生成O2-,O2-与2H+结合生成水。
【琥珀酸氧化呼吸链的电子(氢)传递】琥珀酸-Q还原酶使琥珀酸脱氢生成FADH2,然后将FADH2上的氢传递给Q生成QH2,其后的传递过程如NADH呼吸链。
电子传递的氧化势能使线粒体基质的氢离子H+泵出到膜间腔(内膜外侧),从而形成内膜两侧的质子梯度差(内正外负),这个梯度差是合成ATP的势能所在。
复合体I(NADH-Q还原酶)、复合体III(细胞色素还原酶)、复合体IV(细胞色素氧化酶)具有质子泵作用,复合体II(琥珀酸-Q还原酶)传递电子的氧化势能太小,不能将质子泵出。
(三)ATP的合成
ATP合酶(复合体V)由FO和F1等蛋白复合而成,有质子通道,当质子由膜间腔经质子通道回流时,ATP合酶被活化而驱动ATP的合成(图5-2-11)。这种合成ATP的方式称做【氧化磷酸化】,即在呼吸链中伴随电子(质子)传递的氧化还原反应产生的电化学势能,推动ADP磷酸化为ATP的过程。氧化磷酸化是细胞合成ATP的主要方式,合成ATP的另一种方式是【底物磷酸化】。注意:ATP合酶的FO中的O是字母O,不是零。
新近的研究表明,NADH经呼吸链氧化可合成2.5个ATP分子,FADH2经呼吸链氧化可生成1.5个ATP分子。注意,这与传统的数字是不同的!
ATP是人体各种生命活动能量的直接供给者,它是食物中蕴藏的能量和机体利用的能量之间的纽带。糖、脂类及蛋白质等能源物质氧化分解释放的能量约有40%以化学能贮存在高能化合物中,ATP是体内最重要的高能化合物。但是ATP在细胞中的含量很低,在哺乳动物的脑和肌肉中约为3~8mmol/kg,这么微的含量只能供给肌肉剧烈活动1s左右的消耗,因此肌肉和脑中存在着一类贮存能量的高能化合物,这个化合物就是磷酸肌酸。
ATP将~P转移给肌酸(CP)生成磷酸肌酸(CP~P),作为肌肉和脑组织中能量的一种贮存形式。磷酸肌酸在脑中的含量是ATP的1.5倍,肌肉中相当于ATP的5倍。受过良好训练的运动员肌肉中的磷酸肌酸含量可高达30mmol/kg。当机体消耗ATP过多时,磷酸肌酸将~P转移给ADP,生成ATP,供生理活动之用。磷酸肌酸是细胞内首先供应ADP使之再合成ATP的能源物质。ATP是体内的能量使者,是生物体内能量的储存和利用的中心分子。
(四)氧化磷酸化的影响因素
1.ADP/ATP比值的影响
氧化磷酸化主要受细胞对能量需求的影响。细胞能量供应缺乏时,即ATP减少,ADP增加,ADP/ATP比值增大,氧化磷酸化速率加快,NADH迅速减少而NAD+增多,促进三羧酸循环;反之,细胞内能量供应充足时,即ATP增加,ADP减少,ADP/ATP比值减少,氧化磷酸化速率减慢,NADH消耗减少,三羧酸循环减缓。ADP/ATP比值是调节氧化磷酸化的基本因素,这种反馈调节可使机体适应生理需要,合理利用能源。
2.甲状腺素的调节
甲状腺素能诱导细胞膜上Na+-K+-ATP酶的生成,使ATP分解为ADP的速度加快,线粒体中ADP/ATP比值增大,导致氧化磷酸化加强。由于ATP的合成和分解都增加,使机体耗氧量和产热量都增加。所以甲状腺功能亢进患者常出现基础代谢率增高。
3.抑制剂的作用
一些化合物对氧化磷酸化有抑制作用,根据其作用部位不同分为两类:
⑴ 呼吸链抑制剂:
这类抑制剂阻断呼吸链上某一环节的电子传递。由于电子传递受阻,磷酸化反应也无法正常进行。如安眠药异戊巴比妥(阿米妥)、植物毒素鱼藤酮(常用作杀虫剂)能阻断NADH到Q之间的电子传递;一氧化碳和氰化物能与细胞色素氧化酶分子中的铁离子结合,使其失去电子传递能力。
⑵ 解偶联剂:
这类抑制剂不影响呼吸链的电子传递,而是解除氧化与磷酸化的偶联作用,使氧化过程产生的能量不能生成ATP,而是以热能的形式散发。如2,4-二硝基酚、双香豆素等属于解偶联剂,感冒或患某些传染病时体温升高,是由于细菌或病毒产生的解偶联剂所致。
三、线粒体外NADH的氧化
体内很多物质氧化分解产生NADH,线粒体内生成的NADH可直接通过呼吸链进行氧化磷酸化,而胞液中生成的NADH由于不能自由透过线粒体内膜,故需通过某种转运机制,将氢转移到线粒体内,重新生成NADH或FADH2后再参加氧化磷酸化。这种转运机制主要有α-磷酸甘油穿梭和苹果酸穿梭。
(一)3-磷酸甘油(α-磷酸甘油)穿梭系统
该穿梭系统主要存在于肌肉和神经组织,它是通过α-磷酸甘油将胞液中NADH的氢带入线粒体内。当胞液中NADH浓度升高时,磷酸二羟丙酮在胞液α-磷酸甘油脱氢酶(辅酶为NAD+)催化下由NADH+H+供氢生成α-磷酸甘油,后者进入线粒体后在线粒体内α-磷酸甘油脱氢酶(辅酶为FAD)的催化下重新生成磷酸二羟丙酮和FADH2。磷酸二羟丙酮穿出线粒体外可继续利用。生成的FADH2经呼吸链氧化磷酸化,这种穿梭作用可生成1.5分子ATP。
(二)苹果酸穿梭系统
又称苹果酸-天冬氨酸穿梭系统,主要存在于肝、肾、心。是指通过苹果酸将胞液中NADH的氢带进线粒体内。
当胞液中NADH浓度升高时,首先由苹果酸脱氢酶(辅酶NAD+)催化,使草酰乙酸还原成苹果酸。苹果酸在线粒体内膜转位酶的催化下穿过线粒体内膜,进入线粒体的苹果酸,在苹果酸脱氢酶作用下脱氢生成草酰乙酸,并生成NADH+H+。生成的NADH+H+通过呼吸链传递进行氧化磷酸化,生成2.5分子ATP。
草酰乙酸不能直接透过线粒体内膜返回胞液,但它可在天冬氨酸转氨酶作用下从谷氨酸接受氨基生成天冬氨酸,谷氨酸转出氨基后生成α酮戊二酸,α酮戊二酸、天冬氨酸都能在膜上转位酶的作用下穿过线粒体内膜而进入胞液,在胞液中天冬氨酸和α酮戊二酸在天冬氨酸转氨酶的作用下又重新生成草酰乙酸和谷氨酸,草酰乙酸又可重新参与苹果酸穿梭作用。
四、葡萄糖与软脂酸彻底氧化产生ATP的总结算
(一)葡萄糖彻底氧化产生ATP结算
关于葡萄糖彻底氧化为水和二氧化碳究竟产生多少ATP分子的问题一直受到人们的关注。葡萄糖分解通过糖酵解和柠檬酸循环的底物磷酸化作用产生ATP的分子数,根据化学计算可以得到明确的答复。但是氧化磷酸化产生的ATP分子数并不十分准确。因为质子泵、ATP合成以及代谢物的转运过程并不需要是完整的数值甚至不需要固定值。根据最新测定计算,一对NADH传至O2,所产生的ATP分子数是2.5个,琥珀酸及脂肪酸氧化产生的FADH2传递至O2,产生的ATP是1.5个。这样,当一分子葡萄糖彻底氧化彻底氧化为CO2和H2O所得到的ATP分子数和过去传统的统计数(36或38个ATP)少了6个ATP分子,成为30个或32个。全部的统计列于表5-2-1。在30或32个ATP分子中,氧化磷酸化产生26或28个,底物磷酸化产生6个,葡萄糖活化共消耗2个。
(二)软脂酸彻底氧化产生ATP结算
软脂酸(16碳饱和脂肪酸)彻底氧化产生ATP数目为106个,其中氧化磷酸化为100个,底物磷酸化为8个,脂肪酸活化消耗2个(消耗1个ATP生成1个AMP,即消耗2个高能键)。
血糖浓度的恒定
体内的糖以血糖的形式进行运输。全身各组织都需要从血液中摄取葡萄糖供能,尤其是脑组织和红细胞等细胞中糖原贮存很少,必须随时供应血糖。当血糖下降到一定程度时,会严重妨碍这些组织的能量代谢,从而影响它们的功能。健康人血糖浓度相对恒定,邻甲苯胺法测定空腹时血糖浓度为3.9~6.1mmol/L(70~110mg/dl)(真实血糖值约为60~100mg/L)。血糖浓度的恒定依赖于糖原合成、糖原分解和糖异生三个过程的协调平衡,由神经-体液因素调节,主要通过肝脏来实现。在调节血糖浓度恒定的体液因素中,胰岛素具有降血糖的作用,肾上腺素、胰高血糖素、糖皮质激素、生长素等具有升血糖的作用。神经系统功能紊乱、内分泌失调、先天性的某些酶缺陷及肝脏等器官的功能障碍,能引起糖代谢失调,表现为高血糖、糖尿或低血糖。
一、糖原的合成与分解
糖原是动物体内糖的贮存形式。肝和肌肉是贮存糖原的主要组织器官,但肝糖原和肌糖原的生理意义有很大的不同。肌糖原主要供肌收缩时能量的需要;肝糖原则是血糖的重要来源。这对一些依赖葡萄糖作为能量来源的组织,如脑、红细胞等尤为重要。糖原是由许多葡萄糖基组成的带分枝多糖,分子中的葡萄糖基通过α-1,4-糖苷键聚合成链,而分枝处由α-1,6-糖苷键连接。糖原分子中93%为α-1,4-糖苷键,7%为α-1,6-糖苷键。
糖原合成和分解都是以1-磷酸葡萄糖为中间产物的。
(一)糖原合成
糖原合成使用3种酶催化:UDP-葡萄糖焦磷酸化酶、糖原合酶和糖原分枝酶,其中糖原合酶是糖原合成过程的限速酶。
1、葡萄糖的活化:由UDP-葡萄糖焦磷酸化酶催化,将1-磷酸葡萄糖与UTP分子合成为UDP-葡萄糖(UDPG)。
2、糖原合成:由糖原合酶催化使UDPG中的葡萄糖基与糖原引物的非还原端分支上的葡萄糖基聚合(图6-1-4),当支链延伸至约12~18个葡萄糖基长度时,由糖原分支酶将非还原端糖链端的约6~7个葡萄糖基处的α-1,4-糖苷键断开,转移到临近的糖链以α-1,6-糖苷键连接形成分支。注意:糖原合酶不能从头合成糖原,只能在现有糖原(糖原引物)上延长糖链,即糖原合成的过程是小分子糖原变成大分子糖原的过程。每向糖原分子增加一个葡萄糖基需消耗2分子ATP。
(二)糖原分解
糖原分解需要2种酶催化:糖原磷酸化酶和糖原脱支酶(糖原转移酶)。磷酸化酶是糖原分解的限速酶。
1、糖原非还原性末端的磷酸解:糖原磷酸化酶催化糖原的磷酸解作用,使糖原分子从非还原端逐个断开α-1,4-糖苷键移去葡萄糖基,释放1-磷酸葡萄糖,直至临近糖原分子α-1,6-糖苷键分支点前4个葡萄糖基处。
2、糖原脱支:糖原脱支酶使糖原磷酸化酶作用留下的α-1,6-糖苷键分支点前4个葡萄糖基的第3和第4个葡萄糖基间的α-1,4-糖苷键断开,将3个葡萄糖基移至另一个非还原端的末端,并以α-1,4-糖苷键连接。然后糖原脱支酶使残留的α-1,6-糖苷键连接的葡萄糖水解,释放1分子葡萄糖。
糖原分解的产物为大量的1-磷酸葡萄糖和少量的葡萄糖。1-磷酸葡萄糖的去路:肌糖原分解的产物1-磷酸葡萄糖在1-磷酸葡萄糖变位酶的作用下异构为6-磷酸葡萄糖直接进入糖酵解途径。肝糖原形成的1-磷酸葡萄糖异构为6-磷酸葡萄糖后,由肝脏具有的6-磷酸葡萄糖酶催化,水解产生磷酸和葡萄糖。这是肝脏向肝外输出葡萄糖的重要途径。6-磷酸葡萄糖酶在肝脏和肾皮质中活性很高,其他组织内含量很小,甚至缺乏。但肾脏中糖原含量很小,因此肝脏在维持血糖恒定方面起着重要的作用。
6-磷酸葡萄糖是糖代谢各种通路的交汇点,在肝脏中它至少有4条去路,在绝大多数肝外组织主要有3条去路。糖原分解的产物在肌肉和肝脏中的去路是不同的,因此,在血糖浓度较高时,肌肉和肝脏中糖原的合成都能降低血糖的浓度,但是肌糖原并不能象肝糖原的分解那样升高血糖。在血糖浓度降低时,肌肉利用自身贮存的糖原为肌肉细胞提供能量,因此,在血糖浓度降低时,肌肉对血糖的依赖性比脑和红细胞等组织要小的多。红细胞由于缺乏线粒体,不能氧化利用脂肪酸和酮体;脑组织内因为血脑屏障的存在使脑细胞很难从血液中吸收脂肪酸,加上脑细胞本身贮存的糖原很少,因而脑细胞和红细胞依赖的主要能源物质是葡萄糖,脑细胞还能利用酮体作为能源物质。脑所消耗的能量占全身能量消耗的20%,显而易见,维持血糖浓度的恒定对脑细胞是至关重要的,这可以从低血糖引起休克现象中体会到这一点。低血糖对其他组织器官的影响是不明显的,因为体内绝大多数组织器官在血糖浓度降低时都可大量利用脂肪酸作为能源物质。
二、糖异生
糖异生作用指的是以非糖物质为前体合成葡萄糖或糖原的过程。非糖物质包括乳酸、丙酮酸、丙酸、甘油以及氨基酸等。糖异生对于人类及其他动物是绝对必须的途径。例如,人脑以葡萄糖作为主要能源物质,对葡萄糖有高度的依赖性。红细胞也需要提供葡萄糖。成人脑每日大约需要120g葡萄糖,占人体每日对葡萄糖总需要量中(约为160g)的绝大部分。已知体液中的葡萄糖含量大约为20g,从糖原可随时提供的葡萄糖大约为190g。因此机体在一般情况下,体内的葡萄糖能提供维持一天的葡萄糖,但是如果机体处于饥饿状态,则必须由非糖物质转化成葡萄糖以供急需。当机体处于剧烈运动时,也需要由非糖物质及时提供葡萄糖。机体除脑和红细胞需直接提供葡萄糖外,肾髓质、睾丸、晶状体等组织也主要利用葡萄糖提供能量。机体必须将血糖维持在一定水平,才能使这些器官及时得到葡萄糖供应。因此即使每日从摄食得到葡萄糖,并且体内有贮存的糖原,机体仍需要不断地从非糖物质合成葡萄糖以保证不间断地将葡萄糖提供给那些主要依赖葡萄糖为能源的组织。
糖异生作用并不是糖酵解作用的直接逆反应。虽然葡萄糖可由丙酮酸生成,其所经历的途径绝大部分是糖酵解过程的逆反应,但并不完全是糖酵解过程的逆反应。我们知道,在糖酵解过程中有三步反应是不可逆的,即由己糖激酶、磷酸果糖激酶和丙酮酸激酶催化的反应是不可逆的。糖异生作用要利用糖酵解过程的可逆反应步骤必须对上述3个不可逆反应过程采取迂回措施绕道而行。糖异生对糖酵解的不可逆过程采取的迂回过程包括三个步骤。
1、丙酮酸通过羧化为草酰乙酸形成磷酸烯醇式丙酮酸:此过程首先由丙酮酸羧化酶催化,使丙酮酸加上一个羧基成为4碳单位的草酰乙酸,然后草酰乙酸在磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶作用下形成磷酸烯醇式丙酮酸。这个过程是耗能反应,其中第一步反应消耗1个ATP,第2步反应消耗1个GTP。
2、1,6-二磷酸果糖在1,6-二磷酸果糖酶作用下,水解断开C1位的磷酸酯键,形成6-磷酸果糖。这是一步放能反应。
3、6-磷酸葡萄糖在6-磷酸葡萄糖酶作用下水解掉最后一个磷酸酯键,产生葡萄糖。这也是一步放能反应。
为便于理解糖异生和糖酵解的联系,用糖酵解途径的次序和相反的箭头方向相对比。肝、肠、肾中都含有6-磷酸葡萄糖酶,所以这些器官的6-磷酸葡萄糖都能水解产生葡萄糖释放入血,这对维持血糖浓度的平衡起着重要的作用。脑和肌肉中缺乏糖异生的酶系,因此这些器官不能进行糖异生。在肝脏中,糖异生的主要原料是骨骼肌活动的产物乳酸和丙酮酸。当肌肉紧张活动时形成的乳酸随血流进入肝脏加工。这有利于减轻肌肉的繁重负担。
在糖异生过程中,总共消耗4分子ATP和2分子GTP才能使2分子丙酮酸形成1分子葡萄糖,而糖酵解过程净产生的ATP只有2个。额外消耗的4个高能磷酸键即用于将不可能逆行进行的过程变为可以通行的反应。这种显然不怎么划算的糖异生的能量消耗从一个侧面说明了血糖浓度对中枢神经系统的重要性。
在激烈运动时,糖酵解作用产生NADH的速度超出通过氧化呼吸链再生成NAD+的能力。这时肌肉中酵解过程形成的丙酮酸由乳酸脱氢酶催化转变为乳酸以使NAD+再生,这使糖酵解作用可以继续提供ATP。乳酸属于代谢的一种终产物,除了再转变为丙酮酸外,别无其他去路。肌肉细胞内的乳酸扩散到血液并随着血流进入肝脏细胞,在肝脏细胞中通过糖异生途径转变为葡萄糖,又回到血液随血流供应肌肉和脑对葡萄糖的需要。这个循环过程称为【乳酸循环】。 糖异生的最主要器官是肝脏,其次是肾脏。糖异生的意义在于维持血糖浓度的恒定、补充肝糖原。
能源物质的贮存
脂肪是人及其他动物的主要能量贮存形式,脂类是所有营养物质中单位质量具有最多能量的化合物(38kJ或9.0cal/g),用它们来贮存能量是最有利的。我们把贮存的脂肪称为贮脂(depot fat)或脂肪组织(adipose tissue)。来自膳食的脂肪必得先转化为贮存脂肪。脂肪的贮存和运送是相互联系的过程。当需要脂肪分解代谢提供ATP形式的能量时,脂肪酸自脂肪组织转移到肝脏以便分解。我们把脂肪仓库中贮存的脂肪释出游离脂肪酸,并转移到肝脏的过程称为脂肪动员(mobilization)。这个过程需要酶的作用。释出的游离脂肪酸在线粒体中进行分解代谢,甘油则在细胞浆中降解。脂肪酸一旦从脂肪细胞中游离释出,它们就渗透穿过膜,与血清蛋白结合,运送到各种组织。
一、脂肪合成与动员
脂肪合成的直接原料是脂肪酰CoA和α-磷酸甘油,它们是脂肪酸和甘油的活化产物。脂肪酰CoA可由脂肪酸活化产生,脂肪酸的合成原料是乙酰CoA,能量由ATP提供,还原剂是NADPH。α-磷酸甘油可由甘油活化产生或由糖代谢产生的磷酸二羟丙酮还原得到。
(一)脂肪酸的合成
1、乙酰CoA的作用:当有机体需要自膳食获取能量以贮存时,脂肪酸合成就会发生。合成在细胞浆中进行,包括脂肪酸链自乙酰CoA获得两个碳原子单元,从而增长链长的步骤。随后在需要时,脂肪酸与甘油分子结合成贮脂。在前一章中,脂肪酸降解的步骤是氧化移去两个碳原子单位(乙酰CoA)的过程,不难设想脂肪酸合成或许是降解反应简单的逆反应而已。但是实际情况却不是这样。脂肪酸氧化和降解通过不同的途径,使用不同的酶,发生场所也是在细胞的不同部位,而且合成脂肪时有一个重要的三碳单元中间体即丙二酸单酰CoA,参与脂肪酸的合成,它与脂肪酸降解完全无关。我们知道,乙酰CoA产生在线粒体中。乙酰CoA必须先从线粒体中转移到细胞浆中,才能参与脂肪酸的合成。然而线粒体内膜对乙酰CoA是不可通透的。乙酰CoA通过三羧酸转运体系的穿梭机制进入细胞浆。
2、丙二酸单酰CoA的形成:脂肪酸合成起始于乙酰CoA转化成丙二酸单酰CoA。这步反应是在乙酰CoA羧化酶作用下实现的,羧化酶反应构成脂肪酸合成的重要步骤,是脂肪酸合成的限速酶。乙酰CoA羧化酶是3个蛋白(生物素羧基载体蛋白BCCP、生物素羧化酶和羧基转移酶)的复合体。
3、由脂肪酸合酶催化的各步反应:在动物体中,脂肪酸合酶复合体包含有7种酶活性和一个酰基载体蛋白(acyl arrieer protein,ACP),所有这些酶全部定位于单一的多功能多肽链。动物体的脂肪酸合成包含4个阶段反应:启动、装载、C链延长和释放。其中C链的延长依赖7次缩合、还原、脱水、还原4步反应的循环,最后形成16碳的软脂酰-ACP,然后水解释放出软脂酸
4、软脂酸C链的延长和不饱和脂肪酸的形成:软脂酸可以通过脂肪酸β-氧化的逆过程加长C链以形成更长C链的脂肪酸(硬脂酸、花生酸等)。通过β-氧化可使C链缩短。动物体具有在C-9位及以下碳位引进双键的去饱和酶,因此可以由软脂酸生成棕榈油酸[C16,Δ9],由硬脂酸生成油酸[C18,Δ9]等。但动物体缺乏在C-9位以上位置引入双键的酶,因此动物体需要的其他不饱和脂肪酸只能由食物提供。人体不能合成的必需脂肪酸为亚油酸[C18,Δ9,10]、亚麻酸[C18,Δ8,9,12]、花生四烯酸[C20,Δ5,8,11,14]。
(二)脂肪及磷脂的合成
在细胞中游离脂肪酸的含量不高,绝大多数脂肪酸以酯化成三脂酰甘油(脂肪)或磷酸甘油酯的形式存在着。这两种复合脂质的合成主要发生在肝细胞的内质网。前已述及,脂肪合成的直接原料是脂肪酰CoA和α-磷酸甘油(3-磷酸甘油),脂肪酰CoA由脂肪酸活化产生,α-磷酸甘油由甘油活化产生或糖酵解的中间产物磷酸二羟丙酮还原生成。活化的3-磷酸甘油与2分子脂酰CoA先合成为磷脂酸(3-磷酸甘油二酯)。
合成脂肪的原料脂肪酸和甘油都可以从糖代谢得到(乙酰CoA、磷酸二羟丙酮、NADPH、NADH、ATP),所以体内多余的糖分能很顺利地转化合成脂肪以贮存能量。合成脂肪的主要组织器官是肝、脂肪组织和小肠,以肝的合成能力最强。肝能合成脂肪,但不能贮存脂肪。脂肪在肝脏合成后与载脂蛋白、磷脂及胆固醇结合生成极低密度脂蛋白(VLDL),由肝细胞分泌入血而运输至肝外组织。如果肝细胞合成的脂肪因营养不良、中毒、必须脂肪酸缺乏、胆碱缺乏或蛋白质缺乏不能形成VLDL分泌入血时,则凝集在肝细胞浆内,形成脂肪肝。脂肪组织可以大量贮存脂肪,是机体合成及贮存脂肪的仓库;机体需要能量时,储脂分解释出游离脂肪酸及甘油入血,以满足心、骨骼肌、肝、肾等的需要。因此脂肪组织在脂肪代谢上具有重要地位。小肠粘膜细胞则主要利用脂肪消化产物再合成脂肪,以乳糜微粒的形式经淋巴进入血液循环。
二、脂类物质的转运(血浆脂蛋白)
脂类物质是不亲水的,在水中呈乳浊液。而正常人血浆含脂类虽多,却仍呈透明,说明血脂在血浆中不是以自由状态存在,而是与血浆中的蛋白质结合,以脂蛋白(lipoprotein)的形式而运输。血脂(疏水)+载脂蛋白(亲水)→血浆脂蛋白(亲水)。
(一)血脂
即血浆中的脂类物质。包括三脂酰甘油、磷脂、胆固醇及其酯、游离脂肪酸等。磷脂主要有卵磷脂(70%)、神经鞘磷脂(20%)、脑磷脂(10%)。血脂的来源有二:一为外源性,从食物摄取进入血浆;二是内源性,由肝、脂肪细胞以及其他组织合成后释放入血。血脂的含量不如血糖稳定,受膳食、年龄、性别、职业以及代谢等的影响,波动范围较大。
(二)血脂蛋白的种类
利用电泳法分离血浆脂蛋白,可将其分为α、前β、β及乳糜微粒(CM)四类;利用超速离心法(密度分类法)可将其分为高密度脂蛋白(HDL)、低密度脂蛋白(LDL)、极低密度脂蛋白(VLDL)和乳糜微粒(CM)四类。
(三)血浆脂蛋白的结构
血浆脂蛋白都是球状颗粒,由一个疏水脂(三酯酰甘油和胆固醇酯)组成的核心和一个极性脂(磷脂和游离胆固醇)与载脂蛋白参与的外壳层(单分子层)构成。极性脂的定向是,以其极性头面向外部的水相。外壳层将内部的疏水脂与外部的溶剂水隔离。载脂蛋白常富含疏水氨基酸残基,构成两亲的α螺旋区,一方面(疏水区)可以与脂质很好地结合,另一方面(亲水区)可以与溶剂水相互作用。载脂蛋白的主要作用是作为疏水脂的增溶剂和作为脂蛋白受体的识别信号。载脂蛋白主要在肝和肠中合成并分泌。
(四)血浆脂蛋白的功能
乳糜微粒是由小肠上皮细胞合成的。其核心是三酯酰甘油,它占乳糜微粒重量的85%~95%,因此它是密度最小的脂蛋白。乳糜微粒的主要功能是从小肠转运三酯酰甘油、胆固醇及其他脂质到血浆和其他组织。乳糜微粒的三酯酰甘油被位于肌肉和脂肪组织的毛细血管内壁上的脂蛋白脂酶(lipoprotein lipase)所水解,水解产物脂肪酸被这些组织用做燃料和合成脂肪的前体。富含胆固醇的残留物,称残留乳糜微粒,它被肝所吸收。
VLDL在肝细胞的内质网中合成。VLDL的功能是从肝脏运载内源性(肝所需之外的多余部分)三酯酰甘油和胆固醇到各靶组织。VLDL和乳糜微粒一样被那里的毛细血管内壁上的脂酶水解。剩下的颗粒称残留VLDL(IDL),然后IDL转化成LDL。
LDL是血液中胆固醇的主要载体。其核心约由1500个胆固醇酯分子组成。胆固醇酯中最常见的脂酰基是亚油酸。疏水核心外面包围着磷脂和未酯化的胆固醇壳层和载脂蛋白。LDL的功能是转运胆固醇到外围组织,并调节这些部位的胆固醇从头合成。
HDL的前体被称为新生HDL,在肝脏中合成,扁圆形,含磷脂和胆固醇,三酯酰甘油很少。分泌后,不断收集从死细胞、进行更新的膜、降解的乳糜微粒和VLDL释放到血浆中的胆固醇、磷脂、三酯酰甘油以及载脂蛋白,形状逐渐改变为球形。HDL主要在肝降解。成熟的HDL可能与肝细胞的HDL受体结合,然后被肝细胞摄取,其中的胆固醇可用以合成胆汁酸或直接通过胆汁排出体外。
不同组织能源利用的特点
脏器或组织对各种能源物质利用的选择性和利用量取决于多种因素,主要包括:①脏器的解剖特点。如脑有血脑屏障,使体积较大的分子如脂肪酸不能透过利用;而肝有门静脉系统,使肠道吸收的营养物质和大网膜脂肪动员出来的脂肪酸首先进入肝脏而优先利用。②组织细胞中有关能源代谢的酶系。如成熟红细胞没有线粒体,缺乏三羧酸循环酶系和脂肪酸β-氧化酶系,故只能进行糖酵解和磷酸戊糖途径,而不能利用脂肪酸和氨基酸;而肝脏具有丰富的醇脱氢酶、果糖激酶和半乳糖激酶,所以能氧化乙醇,并能利用果糖和半乳糖。③组织细胞中能源的贮存情况。如肌肉能贮存较多的糖原,可利用糖原为能源,而脑组织则相反,糖原的贮存和利用很少,主要依赖于血糖和酮体供能。
(一)不同组织的能源
就大多数组织而言,主要的能源物质是葡萄糖或脂肪酸。
以葡萄糖为主要能源物质的组织有:成熟红细胞、白细胞、血小板、骨髓、肾髓质,周围神经、脑、视网膜、小肠黏膜、睾丸、肺、皮肤、某些胎儿组织和恶性肿瘤。运动早期的骨骼肌主要利用葡萄糖,但运动开始时则主要利用糖原。
以脂肪酸为主要能源物质的有:肝脏、肾皮质、心肌和骨骼肌(休息状态和运动后期)。
肾皮质、心肌、骨骼肌和脑等组织的转硫酶活性较强,能氧化酮体。肝脏和肾皮质的甘油激酶活性较强,能利用甘油进行糖异生、转变为脂肪和直接氧化供能。心肌、肾皮质、肝脏和睾丸组织的丙酮酸脱氢酶系的活性较强,所以能较多地利用乳酸(乳酸的利用与乳酸脱氢酶关系较少,主要取决于丙酮酸脱氢酶系)。乳酸在肝脏中主要作为糖异生的原料。
(二)能源利用的方式
能源物质的有氧分解和无氧分解是体内供能的两条途径,前者包括糖、脂肪、氨基酸的有氧氧化,后者一般指糖酵解。不同组织有氧氧化和糖酵解供能的差异取决于组织细胞的氧气供应情况和能源物质代谢酶系的差异。一般说来,有氧氧化与血流量和氧耗量成正比。
肝、脑、肾、心重量只占体重的5%左右,血流量(ml/m)占全身的62.4%,氧耗量(ml/m)占62.8%,所以,这些器官是机体在休息状态时主要的有氧氧化场所。骨骼肌重量占体重的50%左右,血流量(ml/m)占全身的12%,氧耗量(ml/m)占全身的18%,也就是说,骨骼肌在休息状态时能量的需求并不高,主要以有氧氧化为主,但肌肉运动时将旺盛地进行糖酵解。体内主要以糖酵解供能的组织为视网膜、红细胞、血小板、皮肤、肾乳头、骨髓、白细胞、胚胎组织、恶性肿瘤。就总量而言,骨骼肌和红细胞是产生乳酸的主要组织。
1.脑
脑内的糖原含量很少(<2g),休息状态时,血糖的2/3供应脑组织,1/3提供给红细胞和骨骼肌等其他组织。所以脑组织对血糖的浓度最为敏感,低血糖使脑的耗氧量明显下降,并导致昏迷,而对其他组织活动影响很少。由于血脑屏障的存在,脑很难利用脂肪酸和血中的氨基酸,但脑中有高活性的转硫酶,故在禁食、低血糖和高脂饮食时,酮体成为脑组织的主要能源物质。脑组织氧耗量占全身的20~30%,故其能源以有氧氧化为主。但新生动物的脑组织则以糖酵解为主,可耐受数十分钟的缺氧。出生后,有关三羧酸循环酶系的活性迅速提高,继而转向以有氧氧化为主。成年脑中,氧耗量灰质大于白质,越高级的区域,氧耗量越大。
2.心肌
心肌的能源物质最主要的是脂肪酸,其次是糖原、葡萄糖和乳酸。心肌氧化酮体的酶活性很强,是利用酮体的重要组织。心肌是线粒体最丰富的组织,以单位重量计算,其氧耗量占全身各组织之首位,因此在氧供应充足时,能源物质几乎全部被完全氧化而不产生乳酸。心肌对脂肪酸等能源物质的高度利用效率,加上脂肪酸氧化时又可产生较多的能量,从而保证了心脏不断跳动所需的能量供应。
3.肝脏
肝脏是代谢机能最复杂和最全面的器官,从肠道吸收的各种营养物质首先进入肝脏进行转变,体内能源物质的转运和互变也以肝脏为重要枢纽。肝脏摄取的物质大多不作为自身的能源,而作为向肝外组织输出能源物质,如葡萄糖、脂肪和酮体等。肝脏有两套血液供应,具有丰富的血窦,氧供十分充裕,故以有氧氧化为主,酵解作用很少,其能量的99%来自氧化代谢,仅1%来自酵解。肝脏很少利用乳酸、丙酮酸或成糖氨基酸为能源物质,这些化合物在肝脏中主要用来进行糖异生。肝脏还能氧化乙醇和乙酸。
4.肾脏
肾脏的血流量占心输出量的20~25%,其中20~35%的血浆经肾小球滤过,而滤过液的98~99%被重吸收。重吸收是一个耗能过程,特别是Na+的吸收占肾脏转运耗能的70%,肾脏的大部分能量消耗于重吸收。就单位重量而言,肾脏的氧耗仅次于心脏,机能活动极为旺盛,肾脏也能进行糖异生作用,可向其他组织供应部分能源。肾皮质的主要能源物质是脂肪酸,其次是乳酸、α-酮戊二酸和酮体,以有氧氧化为主;肾髓质主要能源物质是葡萄糖,其次是糖原和软脂酸,以有氧氧化为主,酵解为辅。
5.骨骼肌
骨骼肌的重量占体重的50%左右,其能量的大部分用于肌纤维的收缩,而休止时能量则主要用于合成代谢或离子的转运过程。脂肪酸和酮体是休止肌肉的主要能源,以有氧氧化为主,乳酸产生量很少,运动时主要的供能物质是糖原和血液中的葡萄糖,糖酵解显著加强,产生大量乳酸。ATP是肌肉收缩最直接的供能物质,哺乳动物骨骼肌中ATP的浓度约为3~8mmol/kg,而磷酸肌酸约为20~30mmol/kg,平均为ATP的5倍。
不同条件下的能量代谢
(一)运动与体力劳动
不同强度的运动和体力劳动时能量的消耗是不同的。一般轻体力劳动(如扫地、驾车、打字等),其消耗的能量约为基础代谢的1.5~2.5倍,走路(1.5km/h)约为4.4倍,重体力劳动(如锯木、铲土等)可至5倍以上,而负荷爬山(12m/m)的能量消耗则增至20倍左右。
在运动或劳动开始后不同时间的能源利用情况是不同的。
1.  运动早期
在运动开始后,肌糖原首先分解,但骨骼肌中的糖原仅1~2%,在较强的运动开始后不久,可利用的糖原在数分钟内就很快消耗,此时主要由血糖供应能量。当轻度或中度运动量时,骨骼肌对糖原或血糖的分解仍以有氧氧化为主,但也有较多的乳酸产生,而当强运动时,可因相对缺氧而使乳酸的产生显著增强,血中乳酸明显增高。乳酸一部分在肝中重新生成葡萄糖再供给肌肉利用(乳酸循环);另一部分乳酸则被心肌、肾脏等组织直接利用,这对节约能源有重要意义。与此同时,肌肉中的氨基酸氧化分解也加强,脱下的氨与丙酮酸合成为丙氨酸,血中丙氨酸浓度明显增高。丙氨酸运输至肝也经糖异生而合成葡萄糖,成为血糖的另一个重要来源(葡萄糖-丙氨酸循环)。丙氨酸既是糖异生的原料,又把氨从肌肉中运至肝脏合成尿素解毒。
2.  运动后期
在长时间运动的后期,可见血糖浓度逐渐降低,血中脂肪酸和甘油明显增高,并继以酮体浓度的上升,所以此时肌肉以脂肪酸为主要能源物质。脂肪酸除很小部分来自肌细胞的内源性脂肪,绝大部分来自脂肪动员。脂肪酸不但被运动的肌肉利用,也用于运动时心肌等组织的供能。脂肪酸和酮体即使在运动停止候仍可持续升高一段时间,特别是酮体,是运动晚期的重要能源物质。事实上,运动开始时,90%的ATP来自糖原,而运动后期,则80%的ATP来自脂肪(包括脂肪酸和酮体)。运动停止后,休息的骨骼肌氧化乳酸和酮体等能源的速度增加,加上其他组织的氧化利用,使血中的乳酸和酮体浓度逐渐降低。
运动员因经常锻炼,其心脏和呼吸的机能可适应强运动时对氧供和能源物质的需要,糖原和血糖经有氧氧化分解的比例增高,故在运动中产生的乳酸和丙酮酸远较未经锻炼的非运动员为低。
(二)饥饿与禁食
在病理状态(昏迷、食道和幽门梗阻等)或因治疗需要的功能特殊情况,病人不能进食,此时若不能及时补充葡萄糖,则可造成饥饿状态,使体内发生一系列的代谢改变。
1.短期饥饿 当断食1~3天左右,可利用的肝糖原显著减少,血糖趋向稳定,这可使胰岛素分泌减少和胰高血糖素分泌增加,这两种激素的不平衡引起体内一系列的代谢转变。
①肌肉释放氨基酸加速 激素的平衡失调使骨骼肌的蛋白质分解加强,释出的氨基酸大部分转变成丙氨酸和谷氨酰胺,然后进入血循环,成为饥饿时肌肉释放的主要氨基酸。支链氨基酸(如缬氨酸、异亮氨酸)以及天冬氨酸和谷氨酸等是肌肉中丙氨酸和谷氨酰胺的重要来源。
②糖异生作用增强 胰高血糖素可以促进氨基酸的糖异生作用,加速肝脏摄取丙氨酸,并经丙氨酸合成葡萄糖(丙氨酸→丙酮酸→葡萄糖),而胰岛素能抑制糖异生,饥饿使胰岛素浓度下降,氨基酸特别是丙氨酸的糖异生作用明显增速。虽然肌肉释放丙氨酸增多,但血中丙氨酸浓度反见下降。同时,肌肉释出的谷氨酰胺在尚无酸中毒的情况下,主要被肠粘膜摄取,并且也转变成丙氨酸而由门静脉进入肝脏,成为葡萄糖的另一重要来源。
肝脏是饥饿早期糖异生的主要场所,约占糖异生总量的80%,小部分(约20%)在肾皮质中进行。
③脂肪动员加强和酮体生成增多 激素的不平衡还可促进脂肪动员,使血浆中甘油和脂肪酸增高。其中甘油可以成糖,而脂肪酸则不但成为糖异生作用的能量来源,而且还能促进氨基酸、丙酮酸和乳酸的糖异生作用。因为脂肪酸的代谢中间物——乙酰CoA可激活糖异生有关的丙酮酸羧化酶,这是脂肪酸促进糖异生的另一个重要原因。
从脂肪组织释出的大量脂肪酸中,约有1/4可在肝中转变为酮体,饥饿时血浆酮体的水平可达吸收后状态的数百倍。脂肪酸和酮体成为心肌、骨骼肌、肾皮质的重要燃料。一部分酮体也可被大脑利用。
④组织中葡萄糖的利用降低 由于心肌、骨骼肌、肾皮质等组织摄取和氧化脂肪酸和酮体增多,可减少对葡萄糖的摄取和利用,这对饥饿时保障中枢神经系统尤其是大脑的血糖供应是十分必要的。
总之,饥饿时的主要能源是贮存的脂肪和蛋白质,其中脂肪约占能量来源的85%以上。如此时输入葡萄糖,不但可减少脂肪动员和酮体的生成,降低酸中毒的发生率,且可防止体内蛋白质的消耗。每输入100g葡萄糖约可节省50g蛋白质,这对不能进食的消耗性疾病尤为重要,可防止呼吸肌衰弱和支气管炎的发生。正常人24小时内由静脉滴注350g葡萄糖后,其10%形成肝糖原,30~40%形成肌糖原,25%被氧化,而另25%可合成脂肪。
2.长期饥饿 如因特殊原因长期不能进食,体内能源代谢进一步发生变化,有下列几方面有短期饥饿不同:
①脂肪动员进一步加强,在肝中大量生成酮体,脑组织利用的酮体明显增多以至于超过葡萄糖的利用,可占总氧耗量的60%,这对减少氨基酸用于糖异生,从而减少蛋白质分解有一定意义。
②肌肉以脂肪酸代替酮体为燃料,以保证酮体优先供应脑组织。
③血中酮体增高可减少肌肉中支链氨基酸的分解,而支链氨基酸特别是亮氨酸在肌肉中增高,可促进蛋白质的合成,减少蛋白质的分解。此时肌肉释放氨基酸减少,而乳酸和丙酮酸成为肝中糖异生的主要原料。
④肾脏的糖异生作用明显增强,几乎和肝脏相等。
⑤肌肉释出的谷氨酰胺进入肠粘膜减少而被肾脏摄取增多,通过糖异生作用而促进合成葡萄糖。同时谷氨酰胺脱下的氨,可以氨排入肾小管腔,有利于促进氢离子的排泄,从而改善酮症引起的酸中毒。
⑥长期饥饿对身体的严重影响主要是蛋白质的大量消耗和酮症酸中毒。中等身材的人在有足够水补充的前提下可耐受饥饿达一个月以上而不死亡,但由于氨基酸的消耗和酸中毒,体内代谢紊乱,身体严重消瘦直至“皮包骨头”,意识异常。当体内脂肪消耗殆尽,蛋白质消耗到一临界点后,生命可随时终止。
(三)手术与创伤
外科手术,特别是大手术,是一种应激状态,可引起多种激素的分泌增加,如疼痛和紧张可使肾上腺素和去甲肾上腺素分泌增加,使肝糖原和肌糖原迅速分解,约在手术后8~16小时,体内可利用的糖原几乎全部分解。此时由于胰高血糖素和皮质醇分泌增多,促使肌蛋白分解和肝中糖异生作用加速,以不断补充血糖,故在手术后可见蛋白质分解作用亢进,呈负氮平衡,和饥饿时的代谢情况极为相似。脂肪酸是手术后的主要能源物质。脂肪动员加速生成的脂肪酸一部分被组织氧化,一部分进入肝脏合成脂蛋白或酮体而输出,然后再被外周组织利用。在大手术后1~2天,体内贮存脂的消耗量可达每天200g以上,较饥饿时更多。
创伤时的能源代谢基本上和手术后一样。但因严重创伤时,病变区的毛细血管破坏,血浆中和白蛋白结合的脂肪酸不易流入损伤区域,而病变区的白细胞、成纤维细胞主要利用葡萄糖。在组织修复时期,新生的细胞也常以糖酵解为获取能量的主要方式,故对血糖的消耗比较明显,肝中糖异生速度和肌肉等组织蛋白以及血浆白蛋白的分解速度也就较一般的手术后情况更快,生成的氨基酸除消耗于糖异生作用外,尚可用于组织的修复。因此,严重烧伤或大手术后给予较大剂量胰岛素、葡萄糖和氯化钾溶液,对减少蛋白质分解、防止负氮平衡有很大好处。