细胞也能拉筋

生物通报道：人的一生起承转合，在正确的时候选择正确的道路，可谓是事半功倍，譬如孙中山弃医从政，譬如鲁迅弃医从文。在科学研究的道路上，选择合适自己的研究方向，也往往是至关重要的。

早年出生于四川的邓林红教授最初是学习机械工程铸造专业的工程师出身，但是在他报考研究生，希望进一步深造的时候，却决定转向较为新兴的学科：生物流变学研究。在这之后，邓红林教授凭借着自己的努力获得了一系列重要的成果，印证了这一决定的明智：邓红林教授不仅受聘到世界一流学府——美国哈佛大学从事生物流变学的相关研究，而且在世界权威杂志《NatureMaterials》、《Nature》上陆续发表了重要的研究成果，2009年邓林红教授更是入选了马奎斯美国名人录。

    （邓红林教授在实验室。图片来源：邓红林教授）

近期邓林红教授所在的重庆大学生物工程学院与美国哈佛大学合作，发表了机械拉伸引发细胞流态化响应的内在机制的最新研究成果，这一研究首次观测到了F-actin在其中扮演的关键作用，揭示了这个现象的内在物理调控机制。为了更深入了解这一研究成果，生物通编辑特联系了邓林红教授，就读者感兴趣的一些问题请教了他。

生物通：活细胞的机械特性影响了一系列的重要的细胞行为，解析机械力和物理环境对细胞结构和功能的作用具有重要的意义，贵研究组的这篇文章揭示机械拉伸引发细胞流态化响应的内在机制，是将物理学和生物学结合进行分析的一项重要研究成果，这项成果是如何发现的？

邓教授：鉴于已知的生命演化都是在物理力场中发生的，力学因素对于生命活动而言自然是十分重要的，并且往往是不可或缺的。近年来，随着研究手段的日益进步，这方面的研究，特别是在分子与细胞水平探索力学因素对生命活动的影响和调控机制成为十分活跃的热点领域，这其中包括细胞对机械拉伸的响应问题。很长一段时间，研究人员将注意力集中在研究与血管运动、肌肉收缩等生理现象相关的周期性或阶跃式机械拉伸刺激下细胞的结构与功能变化方面，并取得了许多重要的发现。

但是在我们所关注和研究的哮喘病人气道收缩（主要是气道平滑肌收缩）行为中有一个长期得不到合理解释的现象，即正常人的气道收缩后只需要一次深呼吸，等同于短暂拉伸气道组织，即可使收缩的气道松弛和扩张，而深呼吸的这一作用的效果比所有已知的气道松弛扩张剂的效果都要好。然而对于哮喘病人的气道，深呼吸的作用不仅完全失效，甚至可能进一步加大气道的收缩。虽然这个奇特的现象早在100多年前就已被哮喘病研究者，如Henry H. Salter，观察并详细描述下来（见Henry H. Salter, On Asthma,1882），但由于深呼吸仅仅相当于一次短暂的机械拉伸作用，人们很难理解其对生物组织作用后产生的效应和机理。

近年来，越来越多的研究发现生物体，包括细胞，对其所受到的物理力学因素的作用和作用模式特别敏感并在其物理特性和行为上发生相应的响应。这就提示我们必须要研究短暂拉伸对细胞行为的作用效应和机理，从而正确理解深呼吸及类似的生理行为在健康与疾病中所扮演的角色。这是我们这几年来开展这一研究的动机和出发点。几年前，我们在哈佛大学的研究团队对包括平滑肌在内的多种细胞施加短暂（4秒，5%-20%应变）的拉伸，发现细胞在拉伸后发生急剧的流态化，即硬度下降并伴随粘性因子相对升高，然后又缓慢恢复到拉伸前的物理状态。更重要的是这一流态化现象具有相当的普遍性并且与细胞的化学信号传导机制无关。这一重要发现发表在2007年5月31日出版的Nature杂志上。但是，该论文对于这一现象的内在机制却没有给出答案。因此，在Nature论文发表之后，我们在重庆大学创建的研究小组继续和哈佛大学的研究团队合作，致力于揭示细胞在短暂拉伸之后的流态化的内在机制，并且将目光集中在细胞的肌动蛋白骨架的结构和动态响应上。

通过实验研究我们发现，通常状态下呈纤维状的肌动蛋白骨架在短暂拉伸后迅速解聚成单体状肌动蛋白，然后逐步再聚合还原为纤维状。这一过程与细胞的流态化完全一致，也符合细胞力学行为主要受纤维状肌动蛋白骨架的结构所决定的认识。这是我们在PlosOne上发表的这篇论文的核心内容和重要贡献，从而在很大程度上揭示了我们在Nature杂志上报道的细胞流态化的内在机制，并为进一步的研究提供了明确的路径。

生物通：实验研究过程中主要采用的技术有哪些？由于生物流变学不同于一般的生物学研究，其中是否有一些这一领域特有的技术？

邓教授：生物流变学研究确实是不同于一般的生物学研究，在实验手段上自然有其独特的一些技术。在我们的研究中涉及的生物流变学测量手段主要有磁微粒扭转细胞流变测量系统和细胞牵引力测量技术。

前者是将直径在4-5微米的磁性微粒在特殊的包被处理后粘附在细胞表面并直接与肌动蛋白骨架连接，然后对磁微粒施加一个可控的磁场力。磁微粒在磁场力的作用下发生扭转，其扭转的幅度大小在给定磁场力下主要决定于磁微粒下连接的细胞骨架的力学特性。因此，通过定量地观测磁微粒在给定磁场力作用下的运动即可测量到细胞骨架的力学特性，即生物流变学上通常所定义的复数模量，或分解为弹性模量和粘性模量。

后者则将细胞接种在一层柔软的弹性胶体材料上，胶体材料中事先包埋有0.2微米直径的可发射荧光的微粒。当细胞运动或在外界因素作用下收缩/松弛时，细胞对其附着的基底施加牵拉力从而使弹性基底发生变形。通过荧光显微镜观测基底中包埋的荧光微粒的位移，即可计算获得细胞内张力的分布及其变化情况。这两种技术都是目前应用比较广泛的细胞生物流变学测量技术，有时又称为生物微流变技术。

除此之外还有许多原理相同或相近，但具体实现途径不同的生物流变学技术，尤其是近几年相关技术的发展非常快。当然，生物流变学研究也离不开一般生物学的研究手段和方法。比如，在本研究中我们就采用了细胞骨架荧光染色技术和WesternBlotting等技术来分别观察和定量分析纤维状肌动蛋白的变化。

生物通：这项研究是由多方面合作完成，各小组在这项研究中各负责哪些方面呢？

邓教授：当代科学早已进入全球化的时代，许多重要的研究工作都是通过国际合作完成的，我们这项研究也是由重庆大学和美国哈佛大学的研究团队共同完成的。重庆大学“长江学者”特聘教授和教育部“生物流变科学与技术重点实验室（筹）”主任邓林红博士与哈佛大学公共卫生学院分子与集成生理学研究室主任、教授费雷伯格（Fredberg）博士共同牵头此项研究，邓林红教授的博士研究生陈诚在中美双方负责人的共同指导下负责此项研究的主要实验工作和数据处理与分析，弗雷伯格教授的多位研究助手，包括克里西南(Krishnan)博士、周恩华博士等，参与了部分实验工作和数据分析工作，另一个合作小组来自于哈佛大学医学院，主要负责提供实验所需的平滑肌细胞以及有关的分析处理工作。

生物通：一般的科研人员可能对于生物流变学比较陌生，您当初为何选择了生物流变学作为主要研究方向？另外您认为这一领域未来的发展趋势是什么？

邓教授：流变学作为研究物质变形与流动规律及其内在机制的科学，其实是一门应用面十分广泛的科学，而研究生命物质变形与流动的规律及其内在机制的科学自然就是生物流变学。很显然的，生物流变学在生物医学领域可以说是无所不在。但是由于生物流变学本身是一种方法学的特点，它在大多数人心目中还觉得相对陌生，尽管大多数人每天的日常生活都多多少少和流变学有关。

我最初是学习机械工程当中铸造专业的工程师出身。但是当我准备报考研究生进一步深造时，我决定要转变我的事业方向，投身较为新兴的学科。很偶然的原因，我了解到我后来的导师，重庆大学吴云鹏教授等正在开展的生物流变学研究。我知道生命科学必然是未来发展的方向，而我之前大量涉猎和热爱的流体力学等正是生物流变学的基础。因此，我几乎毫不犹豫地选择了报考吴云鹏教授的研究生，攻读生物流变学硕士学位，并且一直坚持至今。

生物流变学无论在国际上还是在国内都曾经有过辉煌，也有过坎坷。但我个人认为，近年来，生物流变学进入了全面复兴和跨越发展的时期。未来的发展趋势一方面是在细胞和分子层面广泛深入地研究生命物质的物理特性和行为规律，另一方面是将微观、介观、宏观等多个尺度下所观测到的这些特性和规律集成整合，全面深入地理解生命体的流变行为及其在物理、化学等因素作用下的变化，最终达到完全认识生物流变学在生命体的生理与病理过程中扮演的角色，并将有关的知识和技术应用到探索保障健康、战胜疾病的新方法与新技术中。

生物通：贵研究组近期是否有计划招收研究人员？您期望申请加入贵研究组的学生应该具备哪些素质？

邓教授：我们在重庆大学的实验室经过3年多的建设，已经初具规模，拥有了磁微粒扭转细胞流变测量系统、原子力显微镜、激光共聚焦显微镜、精密旋转流变仪等高级仪器。从研究条件上看已达到国际先进水平。目前在博士后，博士与硕士研究生层面都有招收研究人员的计划。我们也有招收教育部重点实验室访问学者的计划，同时我们还有向美国哈佛大学等著名大学选派博士后和联合培养博士生的计划。因此，欢迎全国各地有志生物流变学的青年人加盟我们的团队。

我们对于希望加盟的学生除了符合入学条件外没有过多特别的素质要求，但一定要有较强的独立学习和解决问题的能力，同等条件下倾向于兼具生物医学和理工科知识背景（特别是数学、物理）的学生。更详细的信息可以查看重庆大学生物工程学院的招生网页，以及我们实验室的网站http://bio.cqu.edu.cn/LabWebpage/ch/index.html等，也可直接发送电子邮件咨询我本人（denglh@cqu.edu.cn）。

生物通：您在科学研究这条道路上已经走过了许多年，其中是否有一些特别令您印象深刻，或者改变了您的事情？

邓教授：回想从我早期在重庆大学跟随吴云鹏教授学习和工作，后来又到英国、加拿大和美国等学习和工作，最后又回到母校工作，确实走过了漫长的道路。其间自然有许多的经历和磨练，印象深刻的也非屈指可数，不过要说得上改变了我的事，恐怕首先要算我在考硕时选择生物流变学。坦率地说，当时作此决定是需要相当的勇气的。如果没有当时面对压力下孤独的抉择，我在学术研究上很可能不会走这么远。

其次就要算我前后学习和工作中的导师了。每一位导师都在某个方面、某种程度上改变了我，在这里恐怕不允许一一细说。我只能简约地概括为“从吴云鹏导师（中国重庆大学）那里学到学者的风范，从此改变人生的态度；从巴本尼尔导师（英国斯查克莱德大学）那里学到国际化的视野，从此不再狭隘；从马克西姆导师（加拿大达豪斯大学）那里学到为人的真诚和谦逊，从此更加包容；从弗雷伯格导师（美国哈佛大学）那里学到治学的关键方法，从此在学术上少了许多困惑”。

感谢生物通对我的访谈，使我能有机会与生物通的读者朋友交流有关的心得。