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陈竺的“系统生物医学”救不了中医
王澄 | 2007-12-18
我本来对陈竺的“系统生物医学”并没有兴趣。我研究这件事情和写下这篇文章只是想告诉大家：陈竺的“系统生物医学”救不了中医。
一．前言
二．什么是系统生物学？Denis Noble的《心脏模型，从基因，细胞到整个心脏》译文
三。陈竺的“系统生物医学”概念是哗众取宠
四．中国对于“系统生物学”应当“多看少做”
五．系统生物学和中医整体论没有任何关系。评香山291次学术会议
六．结束语
一．前言
2007年11月5日，卫生部长陈竺在新加坡举行的美国肿瘤研究协会（AACR）百年大会上做了题为：“在系统生物医学时代肿瘤治疗的创新和成本效益”的发言。英文的题目是：Innovation and Cost-effectiveness of Cancer Therapy in Systems Biomedicine Era。Zhu CHEN, Chinese Academy of Sciences, Beijing, China。
2006年11月6日，上海“系统生物医学研究中心”成立。陈竺院士任中心主任。报道说，新成立的上海系统生物医学研究中心将以肿瘤、代谢综合症、神经变性疾病为重要对象，围绕理论体系和技术创新；重大疾病发生机理；重大疾病早期诊断和预测、预警；重大疾病创新治疗技术；中国传统医学理论体系与治疗方法的现代化等五个主要方向开展系统生物医学研究。
一年多来，中国医学界人人都想要知道什么是“系统生物医学”，它将怎样被应用到中国传统医学理论体系与治疗方法的现代化中？
二．什么是系统生物学？
陈竺创造的“系统生物医学systems biomedicine”一词衍生于“系统生物学systems biology”。请大家一定要花些时间读一读我为大家翻译的下面这篇专业文章。读了这篇文章，我们就知道了什么是“系统生物学”。这个名词和陈竺的“系统生物医学”中文差了一个字。
这篇（英文）文章的题目是“心脏模型，从基因，细胞到整个心脏”，作者是英国专家Denis Noble。中文维基百科提到了2002年英国专家Denis Noble 在《科学Science》上发表的一篇综述性文章review。对于普通大众，这篇文章给于 “什么是系统生物学systems biology” 的解释具有范例作用。Denis Noble用心脏的研究进展举一个系统生物学成因的例子。英文的维基百科也把Denis Noble作为“系统生物学systems biology”的主要权威人士之一。我认真读了Denis Noble的这篇文章。因为我本人在1990年代在美国做过心脏动物实验研究，所以能够懂得文章中说的那些事情。
以下是Denis Noble的文章的中文译本，汉英对照本见附录3。
《科学》2002年三月Science 1 March 2002
第295卷，第5560号，第1678-1682页Vol. 295. no. 5560, pp. 1678 - 1682
综述Review
题目：心脏模型，从基因，细胞到整个心脏
Modeling the Heart--from Genes to Cells to the Whole Organ
作者：Denis Noble （英国）
地址：University Laboratory of Physiology, Parks Road, Oxford OX1 3PT, UK.
电邮：E-mail: denis.noble@physiol.ox.ac.uk
成功的生理学的分析需要能够了解细胞，器官，和系统这些关键部分彼此之间的功能性相互作用，以及这些相互作用在疾病时的变化。然而，我们想要知道的这些相互作用既不存在于基因组分里，也不存在于基因控制的个体蛋白中。那么它存在于何处呢？它存在于蛋白相互作用的水平。这个相互作用是指亚细胞，细胞，组织，器官，和系统结构之间的相互作用。因此，要确定健康的或疾病的这些逻辑关系，只有一条办法，就是记录下来每个部分的真实实验数据，再用电脑模拟化出它们之间的相互作用。今天，1。大量快速增加的生物学数据资料，2。已经建立的细胞模型，组织模型，和器官模型，3。大功率电脑硬件和演算法的出现，这三个方面的进步可以使我们有可能用定量的方法探索从基因水平到整体器官的生理功能与调节系统。本综述给大家展示了心脏模型的发展。21世纪的系统生理学成为高度量化的，也是电脑化的一个工作。
在过去的十年中，我们用新的技术获得的生物学数据之多已经完全超过了我们处理和分析它们的能力。基因组分已经提供给我们一本极厚的人体的“部件 （产品）目录”。蛋白组分试图给这些部件和详细结构作出定义。但是到目前为止，我们却没有一本“使用者手册”。如果有了这本手册，我们就能知道这些“部件”是怎样组合在一起，怎样彼此相互作用，才使生命得以维系或疾病得以发生。很多情况下，我们不知道基因和蛋白是怎样影响细胞，器官，以及系统的功能的，尽管从基因序列的相同处我们能够看到一些线索。进一步说，比如药物的治疗，如果我们只是知道药物仅仅在蛋白水平的作用机理是不够的。我们只有了解了在药物的作用下，蛋白和它的周围结构的作用，也就是和那些能产生更高层次的有关联的细胞机制，我们才能说我们正真懂了这个药物是如何作用的。如果没有这些整合起来的知识，我们甚至无法知道一个受体，一个酶，一个转移通道蛋白与哪种疾病状况有关。我们也会遇到药物副作用，而这些副作用仅仅从分子水平是无法预见的。（副作用是一个药物的多种作用的一部分。）
如果只是检视基因组分数据资料，我们无法得到很多有关上述这些问题的解答。原因很简单，基因码只是为了蛋白的序列而设，所以这些基因码本身并不反映那些能产生器官功能的组成部分，也就是蛋白和其它细胞分子或亚器官相互之间的作用。这些基因码也不能告诉我们哪些蛋白在人的健康和疾病状态下对细胞和亚（小）器官功能起到关键作用。在生命机体中，很多这些相互作用的机理我们是不清楚的。只要有可能，大自然就会把这些我们想要知道的答案藏在分子的特殊化学结构里。在进化的过程中，使用这些化学结构的方式不仅是极为复杂的，而且极尽其用。如果拿人体的组织比作一部电脑，基因遗传密码的功能就像是电脑内事先编好的程序，这个程序运作起来之后能产生什么样的结果，基因密码并不知道。而蛋白组分才能够表明一些高一级的蛋白组合和蛋白相互作用的功能。Sydney Brenner说得好，“基因只能够决定它参与的那部分蛋白的特征，（基因的能力到此为止了）。而一个系统内那种被整合出来的特征则是由被复杂程序化的（蛋白）之间相互作用的结果。（后文比喻成“管弦乐队”）。Sydney Brenner的意思是，因为生物学系统本身“复杂程序化”了这些（蛋白的）相互作用，所以，要了解他们，我们必须要“模拟程序化”他们，作为模拟分析的骨架。在这篇文章中，我要向大家介绍在心脏研究方面已经用模拟化来研究（蛋白）相互作用的进展。
心脏的细胞（电脑）模型
心脏细胞模型已经作得非常精密了。因为有40年积累的数据和经验，这些经验来自实验工作和电脑模拟工作两点之间反复地确认和建立。现在我们已经有了所有的主要类型的心肌细胞模型。在特殊基因的表达方面，我们（的模型）现在也已经能够表达各种变量，比如，跨心室肌，窦房结的中心和周围之间，和心房内（这些特殊的心肌细胞）。这些变量对于我们了解整个心脏的表现，比如心电图的表现，和分析心律产生的方式，是极为重要的。心脏细胞模型能表达的变量对于疾病的研究也很重要，比如，心衰，能够让我们看到改变基因表达后心衰的特征。
和基因水平的联系
非常重要的是，能够模拟蛋白功能特点的那些模型能够让我们触及到基因水平。比如，我们可以（记录）重建特殊突变基因的效果。这些突变带有为蛋白功能改变的特点。Markov模型就是这样的一个例子。Markov模型是心肌钠离子通道模型，用这种模型可以建立不寻常的变异的钠离子通道。这种模拟的变异叫做KPQ变异，去除了三个氨基酸，lysine-proline-glutamine赖氨酸脯氨酸谷氨酸，结果影响了通道的失活功能。这种现象在先天性长QT综合征中出现。这个模型能演示变异后钠通道可以“起死回生”，重新开放，甚至非常活耀。这是因为我们暂时中止了通道失活，从而产生了动作电位平台期的持续钠内流。接着引起复极化时间的延长，最后产生了一个早期除极化后的心动过缓现象。这个现象和长QT综合征病人在睡眠时和松弛时发生心动过缓的临床表现是一致的。
另外一种钠通道变异模型目前多少属于一种“错觉”变异模型。这种变异可以影响到电压依赖的钠通道失活，这是原发性心室纤颤的原因之一。它的原理是，稍稍改变一点电压依赖的通道失活（能力），就可以在早期去极化后产生致死性的心律失常（心室纤颤）。早期去极化后也可引起充血性心衰的心律失常。这个过程可以被电脑模拟，模拟的数据来自于实验室里记录的基因表达的变化，这涉及到好几个转递蛋白。
上述举的例子告诉我们细胞模型的作用。它能够演示基因和离子通道异常后产生心律失常的过程。这种通道异常可以是行为的，也可以是表达的。就目前我们对基因学的了解，今后十年这些使用模型的研究依然重要。能把（小小的）基因组分的表现联系到生理效果，这是电脑化的生物学令人兴奋的工作之一。
与直觉相反
复杂模型系统有个特点，就是常常是与直觉相反。因为当一件事超过一定的复杂程度时，光凭想像（而不是从第一手直接获得的经验）不仅是不适当的，甚至可以误导。有一个好的例子可以说明这个观点，这个例子就是给细胞模型加上心肌缺血的生化变化的内容。结果这样做就可以模拟心律失常。在细胞内的钠和钙离子浓度都很高的条件下，如果我们推迟了去极化后期，细胞内的钙离子就活跃起来。
钙离子的活跃接着作用在钠钙交换泵上，产生了内向电流，细胞提前兴奋。如果在代谢损伤如心肌缺血的病理状况下，对钠钙泵的向上调节和向下调节，这个现象就具有与直觉相反的特征。这个转递通道蛋白现在是抗心律失常药物治疗的研究重点。电脑模型在分类和评估这些抗心律失常药物的作用机理上起到很大作用。因为它解答了那些转递蛋白变化顺序的复杂现象。
另外一个做得比较多的是心肌的机械和电的反馈模型。它产生了与直觉相反的实验结果：心肌的收缩能够影响它的电活动。这个现象已经被精确的实验和电脑化的工作所证实。有些实验结果无法预期，他们与细胞数量变化后的作用有关。而细胞数量变化又与很多疾病有关。这类研究就是下一步要开展的。回过头来看，如果我们不是反复工作在实验和电脑模型之间，我们就不可能揭示那样复杂的生理学内容。
评估和预测药物的作用
药物是和蛋白起作用的。 蛋白质可以作为受体，通道，转递通道，和酶。能够影响蛋白的结构和功能的模型对于评估和预见药物的作用是很有用的。 美国FDA已经用模型来评估药效了。我们期待随着电脑模型的内容越来越复杂，电脑的功能越来越大，生物学模型的使用也就越来越广泛。药物对心脏的安全的评估就是在使用这些模型作为手段。自1998年以来，美国从市场上撤回的药物中的一半都是因为发现了那些药物对心脏不安全。先是心电图有变化，而后发生心律失常。（撤药）是巨大的浪费。实际上 ，所有的心肌复极化的离子转递通道的模型都已经作出来了。当把这些模型放入一个三维的心脏组织模型时，甚至非常逼真的心电图的T波模型也能得到。因此，我们就可以用silico模型来筛选药物。我们不得不用电脑模型的原因之一是心电图对于潜在的心律失常的发现很不可靠。不同的分子和细胞的良性或恶性的作用都可以引起QT段和T波的相同的变化。所以必须要了解从每一个离子通道的变化怎样能影响到心电图的过程。 随着我们在把精确的细胞模型整合到具有解剖细节的心脏器官模型上获得了更多的经验，这个目的就可以实现。
模型的另一个作用是筛选药物的多种作用。几乎没有什么心脏药物只结合一个受体。大多数药物常常影响两个，三个或更多的受体和离子通道。那些作用于钠泵交换通道的药物都是影响多个受体的。需要指出的是药物的多个作用点很可能（对病人）有好处。我们也期待多受体的药物作用（比单一受体的药物）更好。我也期待通过这些能发现多受体的抗心律失常药物。人类的心功能的调节是很多种作用在一起的过程，特别是由G蛋白耦合受体的调节。在寻找人类疾病的自然调节的秘密的时候，我们必须更加精细地了解蛋白们的“乐队”的（有程序的）表演。我们先要模拟它，才能了解到它的复杂性，才能懂得那些多种作用发挥出来的功能。
把细胞模型整合到整体器官模型中
对于怎样发展生物学模型，已经有相当多的争论。 有人说要“从下向上（从基因到整体器官）”，有人说要“从上向下”，也有人说把两个方法部分结合起来。比较一致的意见是“从中间向上下发展”。这个建议基于中间部分的（已经完成的）生物学数据资料特别多，用这些数据做成模型后再向“上”或“下”伸延。说到心脏的研究，有两个部分的数据很多，一个是细胞水平的研究，另一个是三维的整体心脏的研究。如果把这两个部分的模型互相延伸，一定很有意义。心室的解剖学细节的模型，显示出心肌纤维的走行方向和肌层的结构。这些已经被结合在细胞模型中，来模拟心脏的电和机械力的作用。
图2是激活波的传播图。这些图被心脏超微结构影响，电的传导最容易沿着心肌纤维－肌层轴的走向，这个电脑模拟结果和从狗的心脏多电极记录结果十分相同。图1是我在前面提到的模拟心电图的末期相，使用的是详细的复极化扩散的数据。准确地模拟去极化波可以模拟心电图的心室兴奋的早期相，也就是QRS波。这样一来，就把窦房结，心房，传导系统整合到整个心脏。这样，我们正在期待着第一个完整心脏生理过程的成功模拟，完整是指能从蛋白功能（的变化）一下子（解释到）到常规临床现象。现在已经做到，把整个心室模型结合到了电脑的虚拟的人体，包括不同组织的电传导功能。这样做就可以延伸到涉及到多导胸前和肢体记录的身体外部模拟。
血流和冠状动脉循环
McQueen和Peskin建立了精准的心脏血流模型，包括心脏的腔和瓣膜的动作。这个模型已经用在舒张期的机械功能研究。冠状动脉循环中的血流模式也已建立。心肌缺血是严重心衰和死亡的主因。它也是很多多发病因素的疾病的好例子。几乎很少有疾病能够被归因于单个基因或蛋白的功能障碍。如前文所说，在模型上，当（缺血）心肌细胞能量供应减少后，细胞的代谢和电生理改变过程的模拟已经达到了可以复制某些心律失常的高水平。造成心肌能量供应减少的第一步是阻断冠脉。还有一个例子，不同的具有丰富数据资料的部分建起的模型，这个模型能产生让人非常兴奋的功能整合信息。图3是一些有名的冠脉循环的模型。这些研究冠脉血流的模型是从跳动的心室记录的。因此，模型也包括了心室的变形，这是机械对血流的影响。
这个模型已经被用来研究把主要冠状动脉阻断后的血流变化。这项工作是把这个模型整合到细胞和组织水平的缺血模型上。如果我们能用心律失常的细胞水平的机理来解释“为什么本来是正常有序的心跳突然变成了致死性的心室颤动”，那么，整合生理学电脑模拟的新时代就来临了：人类能够全方位地模拟心绞痛了。
我用“巨大的挑战”这个词是很慎重的。因为这样一个工作首先需要大型电脑。一次完整心脏的模拟实验需要超级电脑工作很多小时。进一步的工作如果没有电脑的超大容积将很难完成。这个工作可能会打破Moore定律，Moore定律是指电脑的能力每18个月翻一倍。IBM的蓝基因计划就会是这样。
未来：从基因组分，到蛋白组分，到生理学组分
电脑模型生物学系统是一个重要技术。它可以组织和整合极大量的生物学信息。尽管这篇文章只涉及到心脏的模型，可是生物学模拟模型现在已经被应用到广泛的领域，这包括各种通路，细胞和系统。在我们要利用快速基因排序和蛋白定谱的数据来创造生理学组分的过程中，silico（电脑）生物学模型在医学和制药的领域中的应用会更越发突出。
对模型的使用和建立是从每天的实验室工作中获得的。电脑模拟和实验室工作必须并行。这个工作的参与研究人员越多，进步将越快。也是由于在研究的具体内容的针对性不同，模型过于复杂，所以几乎不能提供给其它实验室用。我们希望今后能够发展出通用的模型，让不懂模型建立的人也能使用它。改善现有模型。现在也在网上可以看到越来越多的模型的介绍。并且，模型的交流和语言正在发展中。这些事都能做到的话，我们就信心十足地期待整合的细胞模型，器官模型，和系统模型的巨大的发展。用不了多少年，我们就离不开这些生物研究的模型了。药物研究更是如此。当这些电脑模型联网和功率增大以后，药物研究会有很大的变化。就生物学的内容来说，这种变化会是非线性的。（比线性要快。）因为被模型化的因素的相互作用的增加比研究因素的个数增加快。21世纪的生物学被期待为巨大量化的一门学科。电脑化将成为生物学主要内容。
（译文结束）
三。陈竺的“系统生物医学”概念是哗众取宠
“系统生物医学 systems biomedicine”是陈竺从国际上已经有的“系统生物学systems biology”衍生出来的。国际上至今没有人认为陈竺说的“系统生物医学 systems biomedicine”和“系统生物学systems biology”有什么区别。从Denis Noble的这篇文章中，我们已经看到“系统生物学”研究的就是人体，疾病，和药物。陈竺说的“系统生物医学”还是要研究人体，疾病，和药物。两者没有区别。
我用英文在google检索，甚至无法找到英文写的从专业性，权威性，和实验角度含有“系统生物医学 systems biomedicine”的文献。我不知道为什么陈竺要创造出“系统生物医学 systems biomedicine”的概念。
四．中国对于“系统生物学”应当“多看少做”
我向三位在美国做了多年的医学基础，药学方面的深资研究人员请教了有关“系统生物学”的发展问题。 他们三人的共同意见是，1。系统生物学目前还不是很成熟。2。药学的研究最终离不开整体动物实验。目前还没有任何一种电脑模拟化的研究能够接近整体动物研究实验的可靠性。二者之间差得很远。比如在心脏机械力量的研究中，整体动物实验可以把即时即量的神经，肾脏，肾上腺调节功能“自动”反映在实验中，而只有心脏机械力量和电活动数据的电脑模拟却不行。3。电脑模拟和实验的关系，在相当长的一段时间里，是电脑加强了实验的功能。电脑模拟不是目的。在这一点上，陈竺已经误导了中医。（附录1）[中国中医科学院副院长刘保延搞的“数字中医”，是北京市重大科技项目“中医药防治重大疾病临床个体诊疗评价体系的研究”。]
还有一个很重要的原因是，当前的中国不适合在医学领域开展原创性科学技术研究工作，因为医学领域是当前所有科学领域里最难的一个领域。我国过去58年里官方媒体报道过的医学和中医“攻克国际难题”的事件不绝于耳，比如李大鹏的康莱特中药注射剂。但是最后能像拼出胰岛素的结构这样被国际公认的例子寥若星辰。知道一群人的过去就知道这群人的现在。我认为“上海系统生物医学研究中心”把自己定位在“原创性科学技术研究”是不符合中国国情的。（附录2）
中国的报道说，“三年来，上海系统生物医学研究中心获得了多个国家重大项目的支持，与国际同行展开全面而深入的合作研究，国际影响日益扩大。中心围绕重大疾病的机理与治疗以及中医药的现代化等重大课题开展研究，已经有多项成果在国际一流学术刊物上发表。《自然》杂志及其重要子刊与网站更是连续报道和评介中心运用人体系统生物学研究中医药现代化所取得的工作进展。”
中国的报道说，“以肿瘤、心血管疾病、糖尿病等为代表的慢性病，已替代传染病成为影响人类健康的重要疾病。这类复杂性疾病在研究和治疗上的突破，必须依靠综合的、整体的和多学科交叉的研究方式。1999年，以美国科学院院士Lee Hood教授为代表的科学家提出“系统生物学”的理论。这一理论的提出，标志着国际生命科学研究从注重分析走向系统和综合。特别是近几年来，系统生物学领域呈现出爆炸性发展态势，欧美很多国家、许多著名大学、部分跨国公司都纷纷投入巨资开展研究。“
中国的报道又说，“我国科学家在积极参与推动国际系统生物学发展的同时，又创造性提出了‘系统生物医学’的概念，这是一个全新的、具有自主创新性的科学领域。它把中国传统医学的系统论和辩证法的思想与现代科学技术手段有机结合，有可能成为中国医药研究自主创新并超越国际水平的重大学科领域。” “‘系统生物医学’有可能成为我国医药研究自主创新并超越国际水平的重大学科领域。”
从Denis Noble的文章里，我们看到系统生物学的建立是因为有了大量的基因组分，细胞组分，组织组分，器官组分的研究成果和数据。在这个前提下，科学实验再进一步发展遇到了三个问题，1。“用新的技术获得的生物学数据之多已经完全超过了我们处理和分析它们的能力。”2。一次科学实验不能够观测我们希望观测的很多很多变量。一个水平（如基因）的科学实验无法观测其它水平（如细胞）的变量。3。在极为复杂的情况下，有求于电脑给个结论。在这种情形下，电脑就成为唯一的解答，因为电脑有强大的记忆功能。我们把这件事简化到这样一个例子：我们可以先把实验结果A=2B存入电脑，再把实验结果A=4C存入电脑。那么，在电脑里，就自然模拟出2B=4C了。可是这是模拟的，并不一定是真实的情况。所以，我们要为电脑里的2B=4C再作实验。直到证实了2B=4C是真理就可以存入使用了。这样，在电脑的“记忆”的帮助下，我们可以事先存入上百上千个变量和变量之间的数学（数据）关系式。建立起了这样的电脑内容，今后再作实验时，即使是这个实验只能观察3个变量，但是只要把这3个变量输入电脑，电脑里的成百上千个变量就会跟着变起来。
让我们回到陈竺的“上海系统生物医学研究中心”的工作中，问题就来了。
1。Denis Noble认为电脑模拟应当从资料数据最丰富的环节开始。这个大家都会同意。可是，Denis Noble说，国际上资料数据最丰富的实验室已经积累了40年的工作。“用新的技术获得的生物学数据之多已经完全超过了我们处理和分析它们的能力。”Denis Noble又说，因为每一个研究单位的研究内容非常“与众不同”，所以，用这些“与众不同”的数据资料建立的电脑模型无法和其它研究单位交换使用。那么，“上海系统生物医学研究中心”的前身过去的40年里有多少可用的数据，他们现在的数据已经超过了他们处理和分析的能力了吗？
今后要靠自己再花多少年多少钱才能凑够“不得不上电脑模拟”的数据量？
整合integrate的前提是“肉”太多了，需要电脑模拟这个“骨架”了。“上海系统生物医学研究中心”没有多少“肉”，搭起“骨架”也没有什么用。中国的医学研究实验已经到了超越整体动物实验水平了吗？
2．上面Denis Noble的文章里讲到心脏方面的种种研究和电脑对于这些资料的模拟。我就此对陈竺的系统生物学本身提两个问题，（1）。仅仅是心肌的基因，细胞，就能够表达心肌的工作情况了吗？神经系统，肾上腺，肾脏等的功能可以被电脑模拟忽略吗？目前的电脑模拟不可能超过动物整体实验。（2）。为什么电脑模拟先在基因组合方面获得成功？因为它简单。为什么Denis Noble举出心脏研究的例子。是不是和其它器官比，心脏器官的功能比较简单，只有机械力和电活动的内涵。如果系统生物学的工作也像器官移植的发展一样，先是在功能相对简单的器官，如关节，心脏瓣膜，肾脏，心脏获得成功，那么，上海系统生物医学中心定下的宏伟目标，要以肿瘤、代谢综合症、和神经变性疾病为重要对象就完全是胡扯了。因为肿瘤、代谢综合症、和神经变性疾病是世人公认的极为复杂的疾病。换句话说，系统生物学工程只有先在功能简单的脏器比如心脏的研究获得成功后才有可能进入复杂疾病，比如肿瘤，这个先后关系能够颠倒过来吗？
真能忽悠中国的纳税人呵，又是“突破必须依靠综合的整体的和多学科交叉”，又是“创造性提出了‘系统生物医学’的概念”，又是“全新的具有自主创新性的科学领域”，又能“获得了多个国家重大项目的支持”。这个“上海系统生物医学研究中心”明明就是一个“烂尾楼”，国家花多少钱进去也不可能有什么成果出来。
两个理由：
1。中国的整体医疗卫生现状极为落后，联合国卫生官员批评的“倒三角”，中国就是代表。大量的钱用在少数专家关心的地方。可这些专家化了钱，永远也没有对中国普通人的疾病有过任何帮助。传染病，包括性病，高血压，心脏病，脑血管病，糖尿病，癌症等的治疗在国际上都有非常有效或可行的治疗方法和药物，中国要作的就是凑钱去买来，或者自己生产，给百姓们用上。中国面临的医疗困难和“系统生物学”工程没有多大关系。
2。今后30年，中国的医疗卫生体系都没有能力搞“原创性科学研究”。原因很简单，因为中国没有具备原创性科学的5个条件。这些条件包括（1）。充分的自由，（中国社会科学方面的研究自由亟待完善。）；（2）。国民教育程度普遍较高；（3）。国家富有。有庞大的科研经费，能养得起一批“有闲”知识分子阶层。这些有闲知识分子阶层每天只管“胡思乱想”，但不愁吃穿；（4）。科技行业的领导人一定要有远见卓识，有国际观，知道这个国家今天能做什么，不能做什么。明天能做什么，不能做什么。领导要能够识得天才和天才想法。（5）。一个先进的社会体制。（附录2）
中国应当把财力，人力，精力用在模仿性科学研究上，每次花钱一定要“物有所值”。花了很少的钱，给普通中国人实实在在解决了问题。朝向现代化，国际化走了一步又一步。也可以说，跟着人家走了一步又一步。这才是正道。
五．系统生物学和中医整体论没有任何关系。评香山291次学术会议。
说到中医的瞎掺和，让我想起英国的一个传统笑话。英国经常下雨，上班迟到的人要签到，还要写明迟到原因。往往是，第一个迟到的人在签到本上写“因为下雨而迟到”。后面迟到的人就写“理由同上”，“同上”，“同上”。有一天，第一个迟到的人写“今天因为我妻子生孩子，所以我迟到了。”可是后面迟到的人没有读第一个人写了什么，还和以往一样，写下“同上”，“同上”，“同上”。
中医就是这样，整天迫不及待地找“同上”。只有是什么人用了一个词，这个词和中医的词有些相近或相同，中医就迫不及待地说，“同上”，“同上”。中医甚至不知道人家在说什么就说自己和别人一样。于是，我给中医起个外号，叫“同上”。
现代系统生物学用的词integrating，是把不同的部分“组合”在一起的意思。有人把integrating翻译成“整体”，中医也凑上来说，我们也是整体论。其实中医最初说自己是整体的时候，有“完整和整个intact”的意思。现代生物学和医学每一个被组合的部分都是在实验室反复求证过的客观存在的科学事实，而中医说自己的整体论的组合部分全是虚词，脾不是解剖学的脾，肝不是解剖学的肝，心不是解剖学的心。然后，全靠中医这一张嘴，把这些个虚词随心所欲地联结在一起。就变成了“整体思考”。
奥卡姆剃刀2007年11月24日在新雨丝上说，“强调‘整体’是对的，但要正确地体现出整体性，需要的是对系统间要素及构成方式的精确、定量的分析，不仅要有整体性的想法，更重要的是要有实现这种想法的可靠的、有效的手段，没有这些手段，所谓的整体性就是一句空话。”（科学的特性与中医理论的基础）
系统生物学是先有局部，后有电脑整合。而中医说的整体平衡，整体论，君臣佐使没有一个局部和细节能够用实验和数据表达出来，中医也说自己是“黑箱”，没有实实在在的细节怎么能谈得上“整合”？中医完全不知道系统生物学的研究过程，不知道是从实验到电脑模拟，再回到实验，要反复一千次，一万次，才能保证电脑里模拟的东西很像真的。请问中医，你们说的“中国传统医学的深厚积淀”的哪一部份可以用实验表达出来并变成数据？
王澄评香山291次学术会议
2006年11月16日，香山科学会议第291次学术讨论会综述：系统生物学与中医药的发展。作者：中国科学院香山科学会议办公室，韩存志，杨炳忻，周春来。 来源：《科学新闻》2007年5月第1期 中国科学技术信息研究所加工整理。
（香山会议综述内容）近日，主题为“系统生物学与中医药的发展”的香山科学会议第291次学术讨论会在北京召开，中国科学院陈竺教授、中国医学科学院刘德培教授、中国中医科学院王永炎教授和上海中医药大学陈凯先研究员担任会议执行主席。医药学、中医药学、中西医结合、生命科学、系统科学、哲理数学、化学等相关学科的35名专家学者应邀参加了会议。会议中心议题有“系统生物医学与中医药”、“复杂性系统科学方法与中医药的发展”、“系统生物学的思路和方法在中医药研究中的运用”、“医学发展趋势和前景分析”。与会专家围绕系统生物（医）学、复杂性系统科学与中医药的发展，在充分交流的基础上展开了深入的讨论并提出了建议。
1．（香山会议综述内容）中西医药学有可能在各自的发展中，在多学科交叉融合的基础上，优势互补，逐步系统整合。这对于促进医学科学体系创新，探索解决生命科学中的复杂问题具有深远意义。伴随现代科技的发展，西方医学遵循“还原论”的研究思路和方法，采用实验性的生物医学模式和与科技紧密结合的医学研究模式，形成了现代生命科学与医学的研究主流。然而，近些年来，随着人们对复杂性疾病的认识逐步加深，还原论方法的局限性日益显露，现代医学面临着复杂疾病模式的严峻挑战，整体观的重要性被科学界日益重视。重视生命科学的复杂性和整体性研究已成为当今新的发展趋势。而以整体观为主要认识方法的中医药学理论，与当代生命科学发展趋势具有共同之处。中西医药学有可能在各自的发展中，在多学科交叉融合的基础上，优势互补，逐步系统整合。这对于促进医学科学体系创新，探索解决生命科学中的复杂问题具有深远意义。
王澄评论：“中西医药学在多学科交叉融合”是永远不可能的。因为中医不是科学，仅仅是非常盲目的经验。因为“生命科学的复杂性”，所以“整体性研究已成为当今新的发展趋势”，这是一句谎言。把不同层次的研究数据整合integrating在一起的工作现在才开始。大部分西方科学家还在观望，看是不是很有用。“以整体观为主要认识方法的中医药学理论”与系统生物学没有任何共同之处，因为中医药没有“细节”数据。之所以产生了电脑模拟，是因为“细节”数据太多了无法“随意”处理。所以，没有太多的细节数据就没有电脑模拟的必要。
2．（香山会议综述内容）陈竺教授在题为《系统生物医学与中医药现代化》的主题评述报告中，就生命体的复杂性、现代医学发展的困境、中医药学的朴素系统观等问题进行了论述。系统生物学使生命科学由描述式的科学转变为定量描述和预测的科学，已在预测医学、预防医学和个性化医学中得到应用。复杂科学是研究对象的复杂性及复杂系统的科学，其研究方法以还原论和整体论相结合。随着人们对世界复杂性的进一步认识，系统科学理论和思维方法与中医基础理论及思维方法，找到了共同的哲学基础，为采用复杂性科学的思维和方法研究中医药学开辟了新的途径。
王澄评论：陈竺说的“生命体的复杂性和现代医学发展的困境”本身就已经否定了中医药的“朴素系统”的存在。中医骨科不用X光，用手摸一摸就能做出“朴素”的诊断。而核磁共振MRI的复杂才反映了人类的科学进步。陈竺说“系统生物学使生命科学转变为预测的科学”还为时过早。到今天为止，整体动物实验还是唯一的药物研究的最可靠的最终实验。现代科学界反倒是对系统生物学有个问题，问什么时候电脑模拟才能比整体动物实验强？需要多少年？
3．（香山会议综述内容）王永炎教授在题为《中医药学研究中系统论与还原论的关联关系》的主题评述报告中指出，随着医学研究的深入，把生命视为一个线性系统，以简单的因果关系来把握生命活动已日显不足。面对高度非线性的研究对象，应强调还原论与系统论的互动，强调自然与人文科学融合、系统论与还原论对接、宏观与微观结合，建立在整体、系统思维下的新方法，培育和构建新医学模式和创新医学体系。科学与人文融合是时代的主题，科学为人文奠基，人文为科学导向，科学求真，人文求善，科学人文合而不同，互补互动。医学的发展是以“人的健康”为中心，中医治病必求其本，以平为期。
王澄评论：生命和疾病的过程是不是“简单”的因果关系要看什么样的疾病。传染病和外伤可以看作是单一致病因子，而有些癌症是多个致病因子。系统生物学不是“还原论与系统论的互动”，系统生物学是把不同细节的资料数据企图用电脑整合在一起。医学科学和人文科学的融合从来就不在实验室工作中，而是在对病人的管理和心理关怀方面，谈不上什么“时代的主题”。系统生物学决不是“新医学模式”。它是医学实验中多个细节部分（比如基因，细胞，亚器官）数据处理的一种新的尝试和方式。王永炎狗屁不懂，对系统生物学期待太高了。
4．（香山会议综述内容） 刘德培教授在题为《系统生物学与中医发展》的主题评述报告中阐述了中医药学的产生、特色，系统生物学的发展以及现代医学发展模式。指出生命体的复杂性决定了医学的复杂性，心理、社会、环境等因素都会影响生命体本身。许多复杂性疾病是生命体多层次、多层面因素作用的结果。克服这些困难需要在研究方法和观念上有大的突破，需要各学科间相互协作。将系统生物学“宏微并举”的成果渗透到中西医理论系统中去，结合疾病的基因分子网络，作出正确的临床诊治，将给中医药科学带来广阔的空间。
王澄评论：医学科学研究越复杂中医就越不对。中医不可能因为医学研究越来越复杂就“自动”变得有用了。陈竺能为中医做的只有一件事，就是把中药放进陈竺那个还没有建好的系统生物学模型中看看中药有没有用。中药到今天为止，没有一个中药被现代医学的检验方法承认“有疗效”，过去50年一直找也找不到疗效，陈竺把研究中心的名字换成系统生物医学中心，再加上“各学科间相互协作”，中药就有疗效了？谁会给“中医药科学带来广阔的空间”？是你刘德培还是电脑？还是陈竺？
5．（香山会议综述内容）系统生物医学与中医药
“系统生物医学”是系统论与医学在全新的技术背景下的结合，在系统理论指导下，把人体作为一个完整的系统加以研究。通过大规模提取各类生物信息，深入研究基因组、蛋白组和代谢组等生物信息与环境信息的相互作用，阐明发病机理，研究新的诊断和治疗技术，从而引领现代医学进入预测性、预防性和个性化的时代。中医学是生命科学的一个组成部分，是一个复杂的巨系统，“整体观”、“动态观”、“辩证观”是中医理论的特色，与系统生物医学的研究思路不谋而合，因此中医的发展可以借鉴系统生物医学等现代生命科学文明成果。
王澄评论：说系统生物学“引领现代医学”，达到“预测性、预防性和个性化”还为时过早。系统生物学本身还有很长的路要走。中医决不是“科学”的一部分。一个两千年一字不变的中医理论你说是“复杂”，实在是荒唐。中医说的“整体观”大家都认为是“黑箱”，与系统生物学的用电脑来记录观察多个细节之间的关系毫无共同之处。（请读司履生：中医药学和系统医学毫无共同之处，也不能做为发展现代医学的指导思想。新雨丝2007年12月11日）
6．（香山会议综述内容）与会专家指出，中医药整体化研究的核心问题是要通过中医药理论和现代科技相结合，研究揭示中药（扰动体系）与机体（应答体系）两个复杂系统之间相互作用的规律。化学物质组学为系统整体地表征复杂扰动体系的特征及其与机体应答网络之间的关系提供了方法支持，整合化学物质组学的整体系统生物学对中医药的整体化研究将起到推动作用。代谢组学把人体作为一个完整的系统，研究人体代谢网络在疾病和药物作用下的变化规律，此方法可作为评价中国传统中医中药的整体性疗效的重要手段之一。
王澄评论：如果承认现代医学的检查药物效果的方式，比如动物实验完成后的临床一，二，三期实验，药物上市后的临床四期实验。那么，中药大多是无效，少数是低效。无论你们换什么样的实验方式，最后的结果是告诉中国人，中药为什么无效。中医愿意做这些药物实验吗？把临床结论是无效的中药拿到更复杂的研究体系中就能够研究出有效吗？
7．（香山会议综述内容）由于肠道菌群组成复杂，要正确理解其在中药代谢中的作用，必须引入系统生物学的思路和方法。根据每个人体与健康人群所在的健康空间的距离以及是否向健康空间移动的趋势，可以对药物干预下人体的健康状况的变化趋势做出判断，从而实现对复杂药物成分作用的整体评价。同病异治，异病同治是中医的特色，这和不同的表型与基因型的关系正相吻合，应抓住中医证候某一时点的变化，重视整体表征的特征。通过组学的研究，勾划生物特征图谱，有可能找到证候研究的规律。但面对大规模的生物信息，如何进行整合，是尚待探讨解决的问题。
王澄评论：肠道菌群组成一点儿都不复杂，别转（zhuai）了。
8．（香山会议综述内容）与会专家提出，在研究中要认真思考和把握系统生物学与中医学的整体观念是否为同一概念，系统生物学的研究方法是否都适合于中医学，要重视研究对象微观和宏观的规律。要研究两者如何结合，系统生物学方法怎样用得最合理，用得最好，而不应仅仅是标签化。要在借鉴的基础上形成自己的方法，在还原论的基础上进行系统整合。
王澄评论：“系统生物学与中医学的整体观念是否为同一概念？”这才是有良知的人说的话。
9．（香山会议内容）复杂性系统科学方法与中医药的发展
生命是一个复杂的、整体化和网络化的系统。从系统观、信息结构、复杂性的角度，探索生命现象与疾病本质已成为国际生命科学领域的前沿和热点。复杂科学是在以还原论为纲领的经典科学正走向以系统论、整体论为基础的大科学时代的背景下，研究对象的复杂性及复杂系统的科学。其研究方法是还原论和整体论相结合、科学推理下定量分析和哲学思辨中定性判断相结合的方法，研究层次注重揭示客观事物演化的历程及其单元间的关系。从整体论出发，以复杂系统等研究方法为手段，结合中医药学研究的实践以及疾病的复杂现象和复杂性特点，探讨复杂系统研究的创新思维和研究方法，为研究现代医学模式和中医药学提供了可能的新思路和新的方法论。
王澄评论：系统生物学和“哲学思辨”毫无关联。
10．（香山会议内容）与会专家认为系统科学理论与中医基础理论有着共同的哲学基础，为采用复杂性科学的思维和方法研究中医药学开辟了新的途径。中医学既不属于自然科学也不属于社会科学和思维科学，而是既涉及自然科学又涉及社会科学和思维科学的一门整体科学。它的整体科学性不仅体现在以整体观统摄全局、贯彻始终，而且体现在将许多学科有机地结合在一起。对中医理论的理解常常有赖于研读者的“悟性”。中医学证候分类的依据是中医四诊信息，包括症状、体征、舌脉象等。在中医临床诊疗中是能够找到规律的。目前的难点是如何把规律表述出来。在探讨复杂系统问题的有效模式和手段研究中应重视病、证、效结合模式，定性分析与定量分析相结合，规范研究与实证研究相结合的方法，从而推动中医药学的发展。
王澄评论：“中医学既不属于自然科学也不属于社会科学和思维科学”，这半句话是对的。中医是落后的技术和经验。“对中医理论的理解常常有赖于研读者的‘悟性’。”“悟性”就是“胡说”的意思。同一个病人分别让10个中医看病，会产生7-8个不同的诊断，你们还说中医“有规律”？
11．（香山会议内容）与会专家提出，中医学是个复杂系统科学，这与生命的复杂性相对应，研究中先要充分了解人这一复杂体系的各个部分。现在西方的系统生物学还是建立在还原论的基础上，与中医学的整体论还是不同的，二者不能等同对待。
王澄评论：这一段是有良知的医生说的话。“西方的系统生物学还是建立在还原论的基础上，与中医学的整体论还是不同的，二者不能等同对待。”不知道陈竺能不能看懂。
12．（香山会议内容）系统生物学的思路和方法在中医药研究中的运用
中医学的整体观从本质上具有系统科学思想，是传统的“系统医学”。只有在系统层面上深入研究和应用，中医药的特色才能更为合理地得到继承、阐释与发扬。当前中医药现代化研究受到了方法学的制约。系统生物学是以整体性研究为特征的一种大科学，是研究一个生物系统中所有组成成分（基因、蛋白质、代谢物等）的构成，以及在特定条件下这些组分间的相互关系的学科。中医学就是把人体视为一个系统，通过测定和改变系统的输入和输出来调节系统的状态。系统生物学的思路与中医整体观相一致，为中医药研究提供了一个可借鉴的方法。与会专家以具体研究为例交流了用系统生物学思路进行的研究工作，如对肾阳虚证本质的研究等。
王澄评论：现代医学的系统和系统生物学的“系统”二字是以解剖学的“系统”为基础，或泛化而来的。比如，消化系统，神经系统，心血管系统，骨骼系统等。中医没有这些系统，怎么能听说有了系统生物学就说自己是“系统医学”呢？
13．（香山会议内容）与会专家指出，现代医学的发展有有赖于分子生物学的发展。中医理论建立于中国古代传统文化的基础之上。面临文化的冲击，怎样变革才能适应时代的发展？这是个重要的命题。阴阳是中医处理复杂问题的思维方法，根据阴阳不同，驾驭复杂事物的规律。应用系统生物学、复杂科学研究中医，应重视系统整体间的联系是通过什么来实现的。有些联系现在还没发现，中医虽然可能已经认识到，但尚不能表述出来。系统生物学从思维方式上讲是个非常大的进步，原先单个基因的研究是典型的还原论思想。现在系统生物学的研究确实还处于很早期的阶段，代谢组学、蛋白质组学，从技术高度上讲目前还有很多问题没解决。功能组学是最难的，需要加强研究。系统生物学是东西方医学沟通的桥梁，最终二者很可能融合。
王澄评论：“现在系统生物学的研究确实还处于很早期的阶段，代谢组学、蛋白质组学，从技术高度上讲目前还有很多问题没解决。”我同意这位专家说的话，除了最后说得“桥梁”和“融合”是假话。
14．（香山会议内容）医学发展趋势和前景分析
我国医学发展正面临着疾病构成的变化、老年化社会的逐渐形成、社会心理因素的变化、环境因素的改变、生活方式的改变、健康观念的转变、卫生需求的增加和对科技进步的依赖性增强等重大变化。现行的生物医学模式在理论和实践上都存在诸多缺陷，现有的疾病防治模式和手段以及医疗卫生保健体系已不能适应现代社会发展和人民健康福祉的需求。必须向着医学模式转变为生物-社会-心理-环境-工程医学模式的方向转变，实现“身心健康、无病无弱、环境和谐”的总体目标，以适应时代发展变化的要求。
王澄评论：中国已经落在时代发展的后面，距国际当代水平差得太远。跟上国际先进水平是唯一的出路。即使是中国的医学模式要转变，也和中医没有任何关系。
15．（香山会议内容）与会专家指出，中医是治病救人的科学，是具有哲学、人文科学特点的应用科学，属自然科学范畴。过去五千年来中医为中华民族防病治病、养生保健、繁衍昌盛做出了巨大贡献。现在，中医药的影响已遍布世界。中国医学的未来在于中西医的长期共存、优势互补、有分有合、共同发展。与会专家认为，21世纪医学发展的主旋律是倡导医学科学与人文科学的融合；医学突破性的进展有赖于生物医学为先导的多学科交叉与融合；医学重视有关复杂系统的研究；多学科交叉基础上的中、西医融合将在21世纪得到很大的发展。基于线性思维和还原分析的现代医学无法阐明复杂生命系统的整体行为特征和系统活动规律。未来医学要以全方位立体化的最新医学模式为指导，以重心前移注重全过程为战略，以多层次系统整合为手段，从以疾病或病人为中心的单向研究转变到以健康为中心、遗传-环境-机能相统一的全方位全过程的综合性研究，从以人类健康为中心的狭隘健康观转变到以生态健康为中心的开放性大健康观。
王澄评论：“21世纪医学发展的主旋律是倡导医学科学与人文科学的融合”是彻头彻尾的谎话。中医说的要与医学科学融合的“人文科学”具体是什么内容，它在医疗工作中能起到什么作用？病人看中医来买这种“融合”，挂号费是多少？别胡扯了。“多学科交叉基础上的中、西医融合将在21世纪得到很大的发展。”婊子年年说自己十八。
16．（香山会议内容）与会专家指出，现行的医学模式全世界都在反思。在我国，中医药在缓解看病难、看病贵等方面起着很重大的作用，应当探索建立符合我国国情的医学模式。“一根针一把草”为中华民族的生存、繁衍和发展作出了重大贡献，其实它具有很高的科技含量。由于知识不足而对它不认识或不理解就误认为它没有多少科技含量是错误的。中医界要挺起腰杆，尽快建立起中医药自已的评价标准。中西医是两个不同的医学科学体系，最终有可能形成融合，但道路还很漫长。中医药研究要主动向多学科人员开放，吸收多学科人员的智慧，形成合力。复杂性疾病的研究中必须结合中医学的理念，加强基础研究，要给科学家自由探索的空间。既要有还原论坚实的基础，又要有系统论的宏观把握，才能融合，实现我们的目标。还要有多学科的交叉融合，要把中医以外的专家请进来，共同促进中医药学的发展。
王澄评论：现行的国际医学模式没有任何一个国家需要反思。除了中国，别人做得都挺好。 “一根针一把草”怎么可能有很高的科技含量？这些开会的专家病了为什么不用“一根针一把草”？人类社会的医疗行为有两个追求，更科学和更好的社会服务。对于这两方面的结合，每个国家都有自己的新问题。都要具体问题具体解决。中国因为中医的存在至今还没有解决“科学医疗”问题，城乡差别又是社会制度问题。中国的这两个难题西方国家都没有，也有脸说自己的医疗困难和西方国家的医疗困难“同上”。
17．（香山会议内容）生命体的复杂性决定了医学的复杂性，心理、社会、环境等因素都会影响生命体本身。首先要深入认识未来医学发展的趋势，现代医学要应用复杂科学和系统科学的理论和方法，突破线性思维和还原分析，建立非线性复杂思维模式，更加注重宏观和系统综合。中医药学要重视应用数学等科学原理和方法，从整体论、系统论和复杂科学方面开辟中医药学研究的新思路、新途径，为从单一的医疗体系向中西医两大医疗体系交叉渗透、相互融合发展奠定基础。
王澄评论：现代医学的“突破线性思维”，“还原分析”，“建立非线性复杂思维模式”，这三段词的英文怎么说？这三段词在英文的哪一篇国际文献上出现过？现代医学该如何发展还要中医来操心？
六．结束语
陈竺卫生部长上任前和上任不久就犯有四大错误：
1．错误地推进系统生物医学，它的原创成分太高，很多问题是未知数。是一个高投入，低收获的事。不符合中国国情。上海“系统生物医学研究中心”是个烂尾楼。所谓系统生物医学自己都弄不拎清，怎么能救中医。
2．鼓吹中医的整体观、辨证施治、治未病等核心理论思想。中医理论没有任何一点可取之处。所以日本才废医存药。
3．提出“亚健康”的这样极为错误的国家行动计划。
4．提出极为荒唐的预言：“建立融中西医学思想于一体的二十一世纪新医学。这种医学兼取两长，既高于现在的中医，也高于现在的西医。”陈竺把中国已经极为混乱的医疗派系思潮倒退了20年，回到1980年代的崔月犁时代。当时前中国卫生部长崔月犁说：“中医是我国能够为世界做出贡献的少数领域之一。”
中国卫生部长陈竺的这些荒谬的学术观点终究都将成为国际文明社会的笑柄。
（完）
附录1。崔芳，秦秋：“数字中医”铺设临床科研平台。健康报网2007年12月6日
附录2。王澄：原创性科学工作和模仿性科学工作的区别。新雨丝2007年12月3日
附录3。Denis Noble的文章的汉英对照译本
《科学》2002年三月Science 1 March 2002
第295卷，第5560号，第1678-1682页Vol. 295. no. 5560, pp. 1678 - 1682
综述Review
题目：心脏模型，从基因，细胞到整个心脏
Modeling the Heart--from Genes to Cells to the Whole Organ
作者：Denis Noble （英国）
地址：University Laboratory of Physiology, Parks Road, Oxford OX1 3PT, UK.
电邮：E-mail: denis.noble@physiol.ox.ac.uk
成功的生理学的分析需要能够了解细胞，器官，和系统这些关键部分彼此之间的功能性相互作用，以及这些相互作用在疾病时的变化。然而，我们想要知道的这些相互作用既不存在于基因组分里，也不存在于基因控制的个体蛋白中。那么它存在于何处呢？它存在于蛋白相互作用的水平。这个相互作用是指亚细胞，细胞，组织，器官，和系统结构之间的相互作用。因此，要确定健康的或疾病的这些逻辑关系，只有一条办法，就是记录下来每个部分的真实实验数据，再用电脑模拟化出它们之间的相互作用。今天，1。大量快速增加的生物学数据资料，2。已经建立的细胞模型，组织模型，和器官模型，3。大功率电脑硬件和演算法的出现，这三个方面的进步可以使我们有可能用定量的方法探索从基因水平到整体器官的生理功能与调节系统。本综述给大家展示了心脏模型的发展。21世纪的系统生理学成为高度量化的，也是电脑化的一个工作。
Successful physiological analysis requires an understanding of the functional interactions between the key components of cells, organs, and systems, as well as how these interactions change in disease states. This information resides neither in the genome nor even in the individual proteins that genes code for. It lies at the level of protein interactions within the context of subcellular, cellular, tissue, organ, and system structures. There is therefore no alternative to copying nature and computing these interactions to determine the logic of healthy and diseased states. The rapid growth in biological databases; models of cells, tissues, and organs; and the development of powerful computing hardware and algorithms have made it possible to explore functionality in a quantitative manner all the way from the level of genes to the physiological function of whole organs and regulatory systems. This review illustrates this development in the case of the heart. Systems physiology of the 21st century is set to become highly quantitative and, therefore, one of the most computer-intensive disciplines.
在过去的十年中，我们用新的技术获得的生物学数据之多已经完全超过了我们处理和分析它们的能力。基因组分已经提供给我们一本极厚的人体的“部件 （产品）目录”。蛋白组分试图给这些部件和详细结构作出定义。但是到目前为止，我们却没有一本“使用者手册”。如果有了这本手册，我们就能知道这些“部件”是怎样组合在一起，怎样彼此相互作用，才使生命得以维系或疾病得以发生。很多情况下，我们不知道基因和蛋白是怎样影响细胞，器官，以及系统的功能的，尽管从基因序列的相同处我们能够看到一些线索。进一步说，比如药物的治疗，如果我们只是知道药物仅仅在蛋白水平的作用机理是不够的。我们只有了解了在药物的作用下，蛋白和它的周围结构的作用，也就是和那些能产生更高层次的有关联的细胞机制，我们才能说我们正真懂了这个药物是如何作用的。如果没有这些整合起来的知识，我们甚至无法知道一个受体，一个酶，一个转移通道蛋白与哪种疾病状况有关。我们也会遇到药物副作用，而这些副作用仅仅从分子水平是无法预见的。（副作用是一个药物的多种作用的一部分。）
The amount of biological data generated over the past decade by new technologies has completely overwhelmed our ability to understand it. Genomics has provided us with a massive "parts catalog" for the human body; proteomics seeks to define these individual "parts" and the structures they form in detail. But there is as yet no "user‘s guide" describing how these parts are put together to allow those interactions that sustain life or cause disease. In many cases, the cellular, organ, and system functions of genes and proteins are unknown, although clues often come from similarity in the gene sequences. Moreover, even when we understand function at the protein level, successful intervention, for example, in drug therapy, depends on knowing how a protein behaves in context, as it interacts with the rest of the relevant cellular machinery to generate function at a higher level. Without this integrative knowledge, we may not even know in which disease states a receptor, enzyme, or transporter is relevant, and we will certainly encounter side effects that are unpredictable from molecular information alone.
如果只是检视基因组分数据资料，我们无法得到很多有关上述这些问题的解答。原因很简单，基因码只是为了蛋白的序列而设，所以这些基因码本身并不反映那些能产生器官功能的组成部分，也就是蛋白和其它细胞分子或亚器官相互之间的作用。这些基因码也不能告诉我们哪些蛋白在人的健康和疾病状态下对细胞和亚（小）器官功能起到关键作用。在生命机体中，很多这些相互作用的机理我们是不清楚的。只要有可能，大自然就会把这些我们想要知道的答案藏在分子的特殊化学结构里。在进化的过程中，使用这些化学结构的方式不仅是极为复杂的，而且极尽其用。如果拿人体的组织比作一部电脑，基因遗传密码的功能就像是电脑内事先编好的程序，这个程序运作起来之后能产生什么样的结果，基因密码并不知道。而蛋白组分才能够表明一些高一级的蛋白组合和蛋白相互作用的功能。Sydney Brenner说得好，“基因只能够决定它参与的那部分蛋白的特征，（基因的能力到此为止了）。而一个系统内那种被整合出来的特征则是由被复杂程序化的（蛋白）之间相互作用的结果。（后文比喻成“交响乐队”）。Sydney Brenner的意思是，因为生物学系统本身“复杂程序化”了这些（蛋白的）相互作用，所以，要了解他们，我们必须要“模拟程序化”他们，作为模拟分析的骨架。在这篇文章中，我要向大家介绍在心脏研究方面已经用模拟化来研究（蛋白）相互作用的进展。
Inspecting genome databases alone will not get us very far in addressing these problems. The reason is simple. Genes code for protein sequences. They do not explicitly code for the interactions between proteins and other cell molecules and organelles that generate function. Nor do they indicate which proteins are on the critical path for supporting cell and organelle function in health and disease. Much of the logic of the interactions in living systems is implicit. Wherever possible, nature leaves that to the chemical properties of the molecules themselves and to the exceedingly complex way in which these properties have been exploited during evolution. It is as though the function of the genetic code, viewed as a program, is to build the components of a computer, which then self-assembles to run programs about which the genetic code knows nothing, although proteomics can show us some aspects of the grouping and interaction of proteins (1). Sydney Brenner (2) expressed this very effectively when he wrote: "Genes can only specify the properties of the proteins they code for, and any integrative properties of the system must be `computed‘ by their interactions." Brenner meant not only that biological systems themselves "compute" these interactions but also that, in order to understand them, we need to compute them, and he concluded, "this provides a framework for analysis by simulation." In this review, I describe how far we have advanced in using simulation to understand these interactions in the case of the heart.
心脏的细胞（电脑）模型
心脏细胞模型已经作得非常精密了。因为有40年积累的数据和经验，这些经验来自实验工作和电脑模拟工作两点之间反复地（确认和建立）。现在我们已经有了所有的主要类型的心肌细胞模型。在特殊基因的表达方面，我们（的模型）现在也已经能够表达各种变量，比如，跨心室肌，窦房结的中心和周围之间，和心房内（这些特殊的心肌细胞）。这些变量对于我们了解整个心脏的表现，比如心电图的表现，和分析心律产生的方式，是极为重要的。心脏细胞模型能表达的变量对于疾病的研究也很重要，比如，心衰，能够让我们看到改变基因表达后心衰的特征。
Cellular Models of the Heart
Models of heart cells have become highly sophisticated and have benefited from four decades of iterative interaction between experimental and simulation work (3). Models of all the main types of cardiac myocyte exist (in many cases there are multiple models of the same cell type), and we are now able to represent the variations in the expression of particular genes, for example, across the ventricular wall (4), between the center and periphery of the sinoatrial node (5), and within the atrium (6). These variations are of fundamental importance in understanding global phenomena such as the electrocardiogram (ECG, see Fig. 1), and for analyzing the way in which cardiac rhythm is generated. They are also fundamental to understanding disease states, some of which, like heart failure (7), can be characterized by alterations in gene expression profiles.
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图片说明（略） Fig. 1. Reconstruction of cardiac ventricular transmural action potential shapes attributable to variations in gene expression levels and the insertion of these cellular models into a 3D model of the ventricular wall capable of reproducing the T wave of the ECG. Left, supercomputer reconstruction of electrical field (color coded) when ventricular wall wedge is inserted into a conducting medium. Middle, in silico models of endocardial, mid-myocardial (M cell) and epicardial cells together with the reconstructed ECG obtained from the wedge model. Right, Experimental recordings of dog ventricle (34, 35). The in silico records (left and middle) are from the CardioPrism cardiac safety assessment program of Physiome Sciences, Inc. (36).
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和基因水平的联系
非常重要的是，能够模拟蛋白功能特点的那些模型能够让我们触及到基因水平。比如，我们可以（记录）重建特殊突变基因的效果。这些突变带有为蛋白功能改变的特点。Markov模型就是这样的一个例子。Markov模型是心肌钠离子通道模型，用这种模型可以建立不寻常的变异的钠离子通道。这种模拟的变异叫做KPQ变异，去除了三个氨基酸，lysine-proline-glutamine赖氨酸脯氨酸谷氨酸，结果影响了通道的失活功能。这种现象在先天性长QT综合征中出现。这个模型能演示变异后钠通道可以“起死回生”，重新开放，甚至非常活耀。这是因为我们暂时中止了通道失活，从而产生了动作电位平台期的持续钠内流。接着引起复极化时间的延长，最后产生了一个早期除极化后的心动过缓现象。这个现象和长QT综合征病人在睡眠时和松弛时发生心动过缓的临床表现是一致的。
Linking to Genetics
An important strength of models based on reconstructing the functional properties of proteins is that it is possible for the models to reach down to the genetic level, for example, by reconstructing the effects of particular mutations when these are characterized by changes in protein function. An example of this approach is the use of multistate (Markov) models of the cardiac sodium channel (8) in which models of the wild-type and of a mutant sodium channel were formulated and validated. The simulated mutation was the KPQ mutation, a three-amino acid (lysine-proline-glutamine) deletion that affects the channel inactivation and is associated with a congenital form of the long-QT syndrome, LQT3. The simulations showed that mutant channel reopenings from the inactivated state and channel bursting due to a transient failure of inactivation generate a persistent inward sodium current during the action potential plateau in the mutant cell. This causes major prolongation of repolarization and the development of arrhythmogenic early afterdepolarizations at slow pacing rates, a behavior that is consistent with the clinical presentation of bradycardia-related arrhythmogenic episodes during sleep or relaxation in LQT3 patients.
另外一种钠通道变异模型目前多少属于一种“错觉”变异模型。这种变异可以影响到电压依赖的钠通道失活，这是原发性心室纤颤的原因之一。它的原理是，稍稍改变一点电压依赖的通道失活（能力），就可以在早期去极化后产生致死性的心律失常（心室纤颤）。早期去极化后也可引起充血性心衰的心律失常。这个过程可以被电脑模拟，模拟的数据来自于实验室里记录的基因表达的变化，这涉及到好几个转递蛋白。
Another sodium-channel mutation that has been, at least partially, reconstructed is a missense mutation that affects the voltage dependence of sodium-channel inactivation; it is responsible for one form of idiopathic ventricular fibrillation [the Brugada syndrome (9)]. In this case, small shifts of the voltage dependence of inactivation generate early afterdepolarizations that may underlie fatal arrhythmia (10). Early afterdepolarizations are also responsible for the arrhythmias of congestive heart failure. This process can be modeled on the basis of experimentally determined changes in gene expression for several of the transporter proteins involved (7).
上述举的例子告诉我们细胞模型的作用。它能够演示基因和离子通道异常后产生心律失常的过程。这种通道异常可以是行为的，也可以是表达的。就目前我们对基因学的了解，今后十年这些使用模型的研究依然重要。能把（小小的）基因组分的表现联系到生理效果，这是电脑化的生物学令人兴奋的工作之一。
These examples highlight the ability of cellular models to reconstruct the arrhythmogenic consequences of genetic and ion-channel abnormalities either of behavior or of expression levels. Given the present explosion of genetic information, such studies will continue to be at the forefront of modeling efforts in the next decade. Connecting the genome to physiology is one of the exciting prospects for computational biology.
与直觉相反
复杂模型系统有个特点，就是常常是与直觉相反。因为当一件事超过一定的复杂程度时，光凭想像（而不是从第一手直接获得的经验）不仅是不适当的，甚至可以误导。有一个好的例子可以说明这个观点，这个例子就是给细胞模型加上心肌缺血的生化变化的内容。结果这样做就可以模拟心律失常。在细胞内的钠和钙离子浓度都很高的条件下，如果我们推迟了去极化后期，细胞内的钙离子就活跃起来。
钙离子的活跃接着作用在钠钙交换泵上，产生了内向电流，细胞提前兴奋。如果在代谢损伤如心肌缺血的病理状况下，对钠钙泵的向上调节和向下调节，这个现象就具有与直觉相反的特征。这个转递通道蛋白现在是抗心律失常药物治疗的研究重点。电脑模型在分类和评估这些抗心律失常药物的作用机理上起到很大作用。因为它解答了那些转递蛋白变化顺序的复杂现象。
另外一个做得比较多的是心肌的机械和电的反馈模型。它产生了与直觉相反的实验结果：心肌的收缩能够影响它的电活动。这个现象已经被精确的实验和电脑化的工作所证实。有些实验结果无法预期，他们与细胞数量变化后的作用有关。而细胞数量变化又与很多疾病有关。这类研究就是下一步要开展的。回过头来看，如果我们不是反复工作在实验和电脑模型之间，我们就不可能揭示那样复杂的生理学内容。
Counterintuitive Predictions
Characteristically, the results of modeling complex systems are frequently counterintuitive. This occurs because, beyond a certain degree of complexity, armchair (qualitative) thinking is not only inadequate for understanding such systems, it can even be misleading. A good example of this comes from the extension of cellular models to include some of the biochemical changes that occur during ischemia (11). This work succeeds in reconstructing arrhythmias attributable to delayed afterdepolarizations that arise as a consequence of intracellular calcium oscillations in conditions in which intracellular concentrations of sodium and calcium become excessive. These oscillations generate an inward current carried by the sodium-calcium exchanger that can lead to premature excitation of the cell. This work has led to counterintuitive predictions concerning up- and down-regulation of sodium-calcium exchange in disease states involving metabolic damage, such as cardiac ischemia (12). This transporter is currently a focus of antiarrhythmia drug therapy. Simulation is playing an important role in clarifying and assessing the mechanism of action of such drugs, by unraveling the complex changes that occur as a consequence of the change in transporter activity.
Another area in which modeling has been rich in counterintuitive results is that of mechano-electric feedback, in which the contraction of the heart influences its electrical properties. This feedback mechanism has been unraveled in elegant experimental and computational work (13). Some of the results, particularly on the actions of changes in cell volume (which are important in many disease states) are unexpected and have been responsible for determining the next stage in experimental work. Indeed, it is hard to see how such unraveling of complex physiological processes can occur without the iterative interaction between experiment and simulation.
评估和预测药物的作用
药物是和蛋白起作用的。 蛋白质可以作为受体，通道，转递通道，和酶。能够影响蛋白的结构和功能的模型对于评估和预见药物的作用是很有用的。 美国FDA已经用模型来评估药效了。我们期待随着电脑模型的内容越来越复杂，电脑的功能越来越大，我们期待生物学模型的使用也就越来越广泛。药物对心脏的安全的评估就是在使用这些模型作为手段。自1998年以来，美国从市场上撤回的药物中的一半都是因为发现了那些药物对心脏不安全。先是心电图有变化，而后发生心律失常。（撤药）是巨大的浪费。实际上 ，所有的心肌复极化的离子转递通道的模型都已经作出来了。当把这些模型放入一个三维的心脏组织模型时，甚至非常逼真的心电图的T波模型也能得到。因此，我们就可以用silico模型来筛选药物。我们不得不用电脑模型的原因之一是心电图对于潜在的心律失常的发现很不可靠。不同的分子和细胞的良性或恶性的作用都可以引起QT段和T波的相同的变化。所以必须要了解从每一个离子通道的变化怎样能影响到心电图的过程。 随着我们在把精确的细胞模型整合到具有解剖细节的心脏器官模型上获得了更多的经验，这个目的就可以实现。
Assessing and predicting drug actions.
Drugs act on proteins such as receptors, channels, transporters, and enzymes. Models that simulate effects of perturbing protein structure and function are therefore highly relevant to assessing and predicting drug actions. Simulations have already been used in assessing drug action by the U.S. Food and Drug Administration, and we can expect use of such biological models to increase greatly as their complexity and power grows (14, 15). One obvious use in the case of the heart is in assessing the cardiac safety of drugs. It should be noted that half the drug withdrawals that have occurred since 1998 in the USA when drugs have come on the market have been attributable to cardiac side effects, often in the form of effects on the ECG and consequent arrhythmias. This is a large and very expensive form of attrition. Because virtually all the ion transporters involved in cardiac repolarization are now modeled and because very realistic simulations of the T wave of the ECG can be obtained when these models are incorporated into three-dimensional (3D) cardiac tissue models, it is clearly becoming possible to use in silico screens for drug development. One of the reasons that this is necessary is that the ECG is, unfortunately, an unreliable indicator of potential arrhythmogenicity. Similar changes in form of the QT interval and T waveform can be induced by very different molecular and cellular effects, some benign, others dangerous. We need to understand and predict the mechanisms all the way from individual channel properties through to the ECG. This goal is within reach, particularly as we acquire more experience of the incorporation of accurate cellular models into anatomically detailed organ models (see below).
模型的另一个作用是筛选药物的多种作用。几乎没有什么心脏药物只结合一个受体。大多数药物常常影响两个，三个或更多的受体和离子通道。那些作用于钠泵交换通道的药物都是影响多个受体的。需要指出的是药物的多个作用点很可能（对病人）有好处。我们也期待多受体的药物作用（比单一受体的药物）更好。我也期待通过这些能发现多受体的抗心律失常药物。人类的心功能的调节是很多种作用在一起的过程，特别是由G蛋白耦合受体的调节。在寻找人类疾病的自然调节的秘密的时候，我们必须更加精细地了解蛋白们的“乐队”的（有程序的）表演。我们先要模拟它，才能了解到它的复杂性，才能懂得那些多种作用发挥出来的功能。
Another use of simulation in drug discovery is screening drugs for multiple actions. Very few drugs that act on the heart bind to just one receptor. It is much more common for two, three, or even more receptors or channels to be affected. This is particularly true for drugs that act on the sodium-calcium exchanger (16). An important point to realize here is that multisite action may actually be beneficial. Many multireceptor drug actions are expected to be beneficial. I predict that this will be one of the ways in which more rational discovery of antiarrhythmic drugs may occur. In regulating cardiac function, nature has developed many multiple-action processes, particularly those regulated by G protein-coupled receptors. In seeking more "natural" ways of intervening in disease states, we should also be seeking to play the orchestra of proteins in more subtle ways. We need simulation to guide us through the complexity and to understand multiple action functionality.
把细胞模型整合到整体器官模型中
对于怎样发展生物学模型，已经有相当多的争论。 有人说要“从下向上（从基因到整体器官）”，有人说要“从上向下”，也有人说把两个方法部分结合起来。比较一致的意见是“从中间向上下发展”。这个建议基于中间部分的（已经完成的）生物学数据资料特别多，用这些数据做成模型后再向“上”或“下”伸延。说到心脏的研究，有两个部分的数据很多，一个是细胞水平的研究，另一个是三维的整体心脏的研究。如果把这两个部分的模型互相延伸，一定很有意义。心室的解剖学细节的模型，显示出心肌纤维的走行方向和肌层的结构。这些已经被结合在细胞模型中，来模拟心脏的电和机械力的作用。
Incorporation of cellular models into whole-organ models.
There has been considerable debate over the best strategy for biological simulation, whether it should be "bottom-up," "top-down" or some combination of the two [see discussions in (17, 18)]. The consensus is that it should be "middle-out," meaning that we start modeling at the level(s) at which there are rich biological data and then reach up and down to other levels. In the case of the heart, we have benefited from the fact that, in addition to the data-rich cellular level, there has also been data-rich modeling of the 3D geometry of the whole organ (19, 20). Connecting these two levels has been an exciting venture (21, 22). Anatomically detailed models of the ventricles, including fiber orientations and sheet structure, have been used to incorporate the cellular models in an attempt to reconstruct the electrical and mechanical behavior of the whole organ.
图2是激活波的传播图。这些图被心脏超微结构影响，电的传导最容易沿着心肌纤维－肌层轴的走向，这个电脑模拟结果和从狗的心脏多电极记录结果十分相同。图1是我在前面提到的模拟心电图的末期相，使用的是详细的复极化扩散的数据。准确地模拟去极化波可以模拟心电图的心室兴奋的早期相，也就是QRS波。这样一来，就把窦房结，心房，传导系统整合到整个心脏。这样，我们正在期待着第一个完整心脏生理过程的成功模拟，完整是指能从蛋白功能（的变化）一下子（解释到）到常规临床现象。现在已经做到，把整个心室模型结合到了电脑的虚拟的人体，包括不同组织的电传导功能。这样做就可以延伸到涉及到多导胸前和肢体记录的身体外部模拟。
Still pictures from a simulation in which the spread of the activation wavefront is reconstructed are shown in Fig. 2. This is heavily influenced by cardiac ultrastructure, with preferential conduction along the fiber-sheet axes, and the result corresponds well with that obtained from multielectrode recording from dog hearts in situ. I referred earlier (Fig. 1) to work that reconstructs the later phases of the ECG using detailed reconstruction of the dispersion of repolarization. Accurate reconstruction of the depolarization wavefront promises to provide reconstruction of the ECG during the early phases of ventricular excitation, i.e., the QRS complex, and as the sinus node, atrium, and conducting system are incorporated into this whole heart, we can look forward to the first example of reconstruction of a complete physiological process from the level of protein function right up to routine clinical observation. The whole ventricular model has already been incorporated into a virtual torso (23), including the electrical conducting properties of the different tissues, to extend the external field computations to reconstruction of multiple-lead chest and limb recording.
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图片说明（略） Fig. 2. Spread of the electrical activation wavefront in an anatomically detailed cardiac model (21). Earliest activation occurs at the left ventricular endocardial surface near the apex (left). Activation then spreads in endocardial-to-epicardial direction (outward) and from apex towards the base of the heart (upward, middle frames). The activation sequence is strongly influenced by the fibrous-sheet architecture of the myocardium, as illustrated by the nonuniform transmission of excitation. Red, activation wavefront; blue, endocardial surface.
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血流和冠状动脉循环
McQueen和Peskin建立了精准的心脏血流模型，包括心脏的腔和瓣膜的动作。这个模型已经用在舒张期的机械功能研究。冠状动脉循环中的血流模式也已建立。心肌缺血是严重心衰和死亡的主因。它也是很多多发病因素的疾病的好例子。几乎很少有疾病能够被归因于单个基因或蛋白的功能障碍。如前文所说，在模型上，当（缺血）心肌细胞能量供应减少后，细胞的代谢和电生理改变过程的模拟已经达到了可以复制某些心律失常的高水平。造成心肌能量供应减少的第一步是阻断冠脉。还有一个例子，不同的具有丰富数据资料的部分建起的模型，这个模型能产生让人非常兴奋的功能整合信息。图3是一些有名的冠脉循环的模型。这些研究冠脉血流的模型是从跳动的心室记录的。因此，模型也包括了心室的变形，这是机械对血流的影响。
Blood flow and the coronary circulation.
Blood flow within the chambers of the heart, including the movement of valves, has been elegantly modeled by McQueen and Peskin (24) and this has been extended to the study of diastolic mechanical function (25). Blood flow within the coronary circulation has also been modeled (26).
Ischemic heart disease is a major cause of serious incapacity and mortality. It is also a good example of the multifactorial character of most disease states. Very few diseases are attributable to a single gene or protein malfunction. As noted above, cellular reconstructions of the metabolic and electrophysiological processes that occur following deprivation of the energy supply to cardiac cells have already advanced to the point at which some arrhythmic mechanisms can be reproduced. The initiating process in such energy deprivation is restriction or block of coronary arteries. This is another example where modeling at different data-rich levels is holding out the prospect of very exciting integration of function. Some of the spectacular modeling of the coronary circulation are shown in Fig. 3 (26). These are stills from a simulation in which the blood flow through an anatomically detailed model of the coronary circulation is computed while the ventricles are beating. The simulation, therefore, also included the deformation that occurs as mechanical events influence blood flow.
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图片说明（略） Fig. 3. Flow calculations coupled to the deforming myocardium. The color coding represents transmural pressure acting on the coronary vessels from the myocardial stress (dark blue, zero pressure, red, peak pressure). The deformation states are (from left to right) zero pressure, end-diastole, early systole, and late systole (26).
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这个模型已经被用来研究把主要冠状动脉阻断后的血流变化。这项工作是把这个模型整合到细胞和组织水平的缺血模型上。如果我们能用心律失常的细胞水平的机理来解释“为什么本来是正常有序的心跳突然变成了致死性的心室颤动”，那么，整合生理学电脑模拟的新时代就来临了：人类能够全方位地模拟心绞痛了。
This model has already been used to investigate the changes in blood flow that occur following constriction or blockage of one of the main arterial branches, and work is in progress to connect this to the modeling of ischemia at the cell and tissue level (see Fig. 4). If we can also connect the cellular mechanisms of arrhythmia to the processes by which regular excitation breaks down into the multiple wavelets of ventricular fibrillation (27) then yet another "grand challenge" for integrative physiological computation will come within range: the fullscale reconstruction of a coronary heart attack.
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图片说明（略） Fig. 4. Left, the coronary circulation model shown in Fig. 3 has been subjected to a constriction of one of the main branches leading to blocked blood flow in the regions colored blue. Right, simulation of ectopic beats in a Purkinje fiber model in conditions of calcium overload of the kind that occurs in ischemic tissue. Oscillatory calcium changes (bottom) induce inward sodium-calcium exchange current (middle) leading to initiation of action potentials (above). Linking these two levels of modeling to create a complete model of coronary heart attack is one of the grand challenges requiring massive computer power. [Top panel kindly provided by N. Smith. Bottom panel specially prepared for this review using the DiFrancesco-Noble 1985 Purkinje fiber model (37) as follows. To simulate sodium/calcium overload, [Na]i was increased from 8 to 12 mM. The first action potential is evoked by a current pulse. The second two are initiated by calcium oscillations. Note that the rise in [Ca]i and the flow of inward Na-Ca exchange current occur before the depolarization.]
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我用“巨大的挑战”这个词是很慎重的。因为这样一个工作首先需要大型电脑。一次完整心脏的模拟实验需要超级电脑工作很多小时。进一步的工作如果没有电脑的超大容积将很难完成。这个工作可能会打破Moore定律，Moore定律是指电脑的能力每18个月翻一倍。IBM的蓝基因计划就会是这样。
The term "grand challenge" is chosen deliberately. This kind of work requires massive computer power. The whole organ simulations described here require many hours of computation using supercomputers. (By contrast, the single-cell models can be run faster than in real time on a PC or laptop!) Future progress will be determined partly by the availability of computing capacity. It is significant therefore that attempts to break Moore‘s law (computing power doubles every 18 months) are in progress, notably that of IBM‘s blue gene project (28).
未来：从基因组分，到蛋白组分，到生理学组分
电脑模型生物学系统是一个重要技术。它可以组织和整合极大量的生物学信息。尽管这篇文章只涉及到心脏的模型，可是生物学模拟模型现在已经被应用到广泛的领域，这包括各种通路，细胞和系统。在我们要利用快速基因排序和蛋白定谱的数据来创造生理学组分的过程中，silico（电脑）生物学模型在医学和制药的领域中的应用会更越发突出。
对模型的使用和建立是从每天的实验室工作中获得的。电脑模拟和实验室工作必须并行。这个工作的参与研究人员越多，进步将越快。也是由于在研究的具体内容的针对性不同，模型过于复杂，所以几乎不能提供给其它实验室用。我们希望今后能够发展出通用的模型，让不懂模型建立的人也能使用它。改善现有模型。现在也在网上可以看到越来越多的模型的介绍。并且，模型的交流和语言正在发展中。这些事都能做到的话，我们就信心十足地期待整合的细胞模型，器官模型，和系统模型的巨大的发展。用不了多少年，我们就离不开这些生物研究的模型了。药物研究更是如此。当这些电脑模型联网和功率增大以后，药物研究会有很大的变化。就生物学的内容来说，这种变化会是非线性的。（比线性要快。）因为被模型化的因素的相互作用的增加比研究因素的个数增加快。21世纪的生物学被期待为巨大量化的一门学科。电脑化将成为生物学主要内容。
The Future: From Genome to Proteome to Physiome
The computer modeling of biological systems is an important technique for organizing and integrating vast amounts of biological information. Although this review has focused on modeling of the heart, it is important to note that biological simulation is now being done for a wide range of pathways, cells, and systems (29). The role of in silico biology in medical and pharmaceutical research is likely to become increasingly prominent as we seek to exploit the data generated through rapid gene sequencing and proteomic mapping (1) through to creating the physiome (30, 31).
However, progress will be significantly enhanced by enabling ever greater numbers of researchers to use and verify models in the course of their everyday experimental work [for simulation and experiment must go together (3)]. It has been extremely difficult to transfer models between research centers, or to extend existing models so that more complex models can be constructed in an object-oriented or modular fashion. This process will be enhanced by the development of uniform standards for representing and communicating the content of models, and by the wide distribution of software tools that permit even nonmodelers to access, execute, and improve existing models. Increasingly, publication of models is accompanied by their availability on Web sites. Also, the process of establishing standards of communication and languages is developing (32, 33).
Once this is achieved, we can confidently predict an explosion in the development of integrated model cells, organs, and systems. In a few years‘ time we shall all wonder how we ever managed to do without them in biological research. For drug development, there will certainly be a major change as these tools come on line and rapidly increase in their power. This will grow in a nonlinear way with the degree of biological detail that is incorporated. The number of interactions modeled increases much faster than the number of components. Biology is set to become highly quantitative in the 21st century. It will become a computer-intensive discipline.
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38. Work in the author‘s laboratory is supported by the British Heart Foundation, Medical Research Council, Wellcome Trust, and Physiome Sciences Inc.
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Science 295, 1662-1664
Reverse Engineering of Biological Complexity.
M. E. Csete and J. C. Doyle (2002)
Science 295, 1664-1669
（王澄医生 2007年12月17日）
王澄 | 2007-12-18
我本来对陈竺的“系统生物医学”并没有兴趣。我研究这件事情和写下这篇文章只是想告诉大家：陈竺的“系统生物医学”救不了中医。
一．前言
二．什么是系统生物学？Denis Noble的《心脏模型，从基因，细胞到整个心脏》译文
三。陈竺的“系统生物医学”概念是哗众取宠
四．中国对于“系统生物学”应当“多看少做”
五．系统生物学和中医整体论没有任何关系。评香山291次学术会议
六．结束语
一．前言
2007年11月5日，卫生部长陈竺在新加坡举行的美国肿瘤研究协会（AACR）百年大会上做了题为：“在系统生物医学时代肿瘤治疗的创新和成本效益”的发言。英文的题目是：Innovation and Cost-effectiveness of Cancer Therapy in Systems Biomedicine Era。Zhu CHEN, Chinese Academy of Sciences, Beijing, China。
2006年11月6日，上海“系统生物医学研究中心”成立。陈竺院士任中心主任。报道说，新成立的上海系统生物医学研究中心将以肿瘤、代谢综合症、神经变性疾病为重要对象，围绕理论体系和技术创新；重大疾病发生机理；重大疾病早期诊断和预测、预警；重大疾病创新治疗技术；中国传统医学理论体系与治疗方法的现代化等五个主要方向开展系统生物医学研究。
一年多来，中国医学界人人都想要知道什么是“系统生物医学”，它将怎样被应用到中国传统医学理论体系与治疗方法的现代化中？
二．什么是系统生物学？
陈竺创造的“系统生物医学systems biomedicine”一词衍生于“系统生物学systems biology”。请大家一定要花些时间读一读我为大家翻译的下面这篇专业文章。读了这篇文章，我们就知道了什么是“系统生物学”。这个名词和陈竺的“系统生物医学”中文差了一个字。
这篇（英文）文章的题目是“心脏模型，从基因，细胞到整个心脏”，作者是英国专家Denis Noble。中文维基百科提到了2002年英国专家Denis Noble 在《科学Science》上发表的一篇综述性文章review。对于普通大众，这篇文章给于 “什么是系统生物学systems biology” 的解释具有范例作用。Denis Noble用心脏的研究进展举一个系统生物学成因的例子。英文的维基百科也把Denis Noble作为“系统生物学systems biology”的主要权威人士之一。我认真读了Denis Noble的这篇文章。因为我本人在1990年代在美国做过心脏动物实验研究，所以能够懂得文章中说的那些事情。
以下是Denis Noble的文章的中文译本，汉英对照本见附录3。
《科学》2002年三月Science 1 March 2002
第295卷，第5560号，第1678-1682页Vol. 295. no. 5560, pp. 1678 - 1682
综述Review
题目：心脏模型，从基因，细胞到整个心脏
Modeling the Heart--from Genes to Cells to the Whole Organ
作者：Denis Noble （英国）
地址：University Laboratory of Physiology, Parks Road, Oxford OX1 3PT, UK.
电邮：E-mail: denis.noble@physiol.ox.ac.uk
成功的生理学的分析需要能够了解细胞，器官，和系统这些关键部分彼此之间的功能性相互作用，以及这些相互作用在疾病时的变化。然而，我们想要知道的这些相互作用既不存在于基因组分里，也不存在于基因控制的个体蛋白中。那么它存在于何处呢？它存在于蛋白相互作用的水平。这个相互作用是指亚细胞，细胞，组织，器官，和系统结构之间的相互作用。因此，要确定健康的或疾病的这些逻辑关系，只有一条办法，就是记录下来每个部分的真实实验数据，再用电脑模拟化出它们之间的相互作用。今天，1。大量快速增加的生物学数据资料，2。已经建立的细胞模型，组织模型，和器官模型，3。大功率电脑硬件和演算法的出现，这三个方面的进步可以使我们有可能用定量的方法探索从基因水平到整体器官的生理功能与调节系统。本综述给大家展示了心脏模型的发展。21世纪的系统生理学成为高度量化的，也是电脑化的一个工作。
在过去的十年中，我们用新的技术获得的生物学数据之多已经完全超过了我们处理和分析它们的能力。基因组分已经提供给我们一本极厚的人体的“部件 （产品）目录”。蛋白组分试图给这些部件和详细结构作出定义。但是到目前为止，我们却没有一本“使用者手册”。如果有了这本手册，我们就能知道这些“部件”是怎样组合在一起，怎样彼此相互作用，才使生命得以维系或疾病得以发生。很多情况下，我们不知道基因和蛋白是怎样影响细胞，器官，以及系统的功能的，尽管从基因序列的相同处我们能够看到一些线索。进一步说，比如药物的治疗，如果我们只是知道药物仅仅在蛋白水平的作用机理是不够的。我们只有了解了在药物的作用下，蛋白和它的周围结构的作用，也就是和那些能产生更高层次的有关联的细胞机制，我们才能说我们正真懂了这个药物是如何作用的。如果没有这些整合起来的知识，我们甚至无法知道一个受体，一个酶，一个转移通道蛋白与哪种疾病状况有关。我们也会遇到药物副作用，而这些副作用仅仅从分子水平是无法预见的。（副作用是一个药物的多种作用的一部分。）
如果只是检视基因组分数据资料，我们无法得到很多有关上述这些问题的解答。原因很简单，基因码只是为了蛋白的序列而设，所以这些基因码本身并不反映那些能产生器官功能的组成部分，也就是蛋白和其它细胞分子或亚器官相互之间的作用。这些基因码也不能告诉我们哪些蛋白在人的健康和疾病状态下对细胞和亚（小）器官功能起到关键作用。在生命机体中，很多这些相互作用的机理我们是不清楚的。只要有可能，大自然就会把这些我们想要知道的答案藏在分子的特殊化学结构里。在进化的过程中，使用这些化学结构的方式不仅是极为复杂的，而且极尽其用。如果拿人体的组织比作一部电脑，基因遗传密码的功能就像是电脑内事先编好的程序，这个程序运作起来之后能产生什么样的结果，基因密码并不知道。而蛋白组分才能够表明一些高一级的蛋白组合和蛋白相互作用的功能。Sydney Brenner说得好，“基因只能够决定它参与的那部分蛋白的特征，（基因的能力到此为止了）。而一个系统内那种被整合出来的特征则是由被复杂程序化的（蛋白）之间相互作用的结果。（后文比喻成“管弦乐队”）。Sydney Brenner的意思是，因为生物学系统本身“复杂程序化”了这些（蛋白的）相互作用，所以，要了解他们，我们必须要“模拟程序化”他们，作为模拟分析的骨架。在这篇文章中，我要向大家介绍在心脏研究方面已经用模拟化来研究（蛋白）相互作用的进展。
心脏的细胞（电脑）模型
心脏细胞模型已经作得非常精密了。因为有40年积累的数据和经验，这些经验来自实验工作和电脑模拟工作两点之间反复地确认和建立。现在我们已经有了所有的主要类型的心肌细胞模型。在特殊基因的表达方面，我们（的模型）现在也已经能够表达各种变量，比如，跨心室肌，窦房结的中心和周围之间，和心房内（这些特殊的心肌细胞）。这些变量对于我们了解整个心脏的表现，比如心电图的表现，和分析心律产生的方式，是极为重要的。心脏细胞模型能表达的变量对于疾病的研究也很重要，比如，心衰，能够让我们看到改变基因表达后心衰的特征。
和基因水平的联系
非常重要的是，能够模拟蛋白功能特点的那些模型能够让我们触及到基因水平。比如，我们可以（记录）重建特殊突变基因的效果。这些突变带有为蛋白功能改变的特点。Markov模型就是这样的一个例子。Markov模型是心肌钠离子通道模型，用这种模型可以建立不寻常的变异的钠离子通道。这种模拟的变异叫做KPQ变异，去除了三个氨基酸，lysine-proline-glutamine赖氨酸脯氨酸谷氨酸，结果影响了通道的失活功能。这种现象在先天性长QT综合征中出现。这个模型能演示变异后钠通道可以“起死回生”，重新开放，甚至非常活耀。这是因为我们暂时中止了通道失活，从而产生了动作电位平台期的持续钠内流。接着引起复极化时间的延长，最后产生了一个早期除极化后的心动过缓现象。这个现象和长QT综合征病人在睡眠时和松弛时发生心动过缓的临床表现是一致的。
另外一种钠通道变异模型目前多少属于一种“错觉”变异模型。这种变异可以影响到电压依赖的钠通道失活，这是原发性心室纤颤的原因之一。它的原理是，稍稍改变一点电压依赖的通道失活（能力），就可以在早期去极化后产生致死性的心律失常（心室纤颤）。早期去极化后也可引起充血性心衰的心律失常。这个过程可以被电脑模拟，模拟的数据来自于实验室里记录的基因表达的变化，这涉及到好几个转递蛋白。
上述举的例子告诉我们细胞模型的作用。它能够演示基因和离子通道异常后产生心律失常的过程。这种通道异常可以是行为的，也可以是表达的。就目前我们对基因学的了解，今后十年这些使用模型的研究依然重要。能把（小小的）基因组分的表现联系到生理效果，这是电脑化的生物学令人兴奋的工作之一。
与直觉相反
复杂模型系统有个特点，就是常常是与直觉相反。因为当一件事超过一定的复杂程度时，光凭想像（而不是从第一手直接获得的经验）不仅是不适当的，甚至可以误导。有一个好的例子可以说明这个观点，这个例子就是给细胞模型加上心肌缺血的生化变化的内容。结果这样做就可以模拟心律失常。在细胞内的钠和钙离子浓度都很高的条件下，如果我们推迟了去极化后期，细胞内的钙离子就活跃起来。
钙离子的活跃接着作用在钠钙交换泵上，产生了内向电流，细胞提前兴奋。如果在代谢损伤如心肌缺血的病理状况下，对钠钙泵的向上调节和向下调节，这个现象就具有与直觉相反的特征。这个转递通道蛋白现在是抗心律失常药物治疗的研究重点。电脑模型在分类和评估这些抗心律失常药物的作用机理上起到很大作用。因为它解答了那些转递蛋白变化顺序的复杂现象。
另外一个做得比较多的是心肌的机械和电的反馈模型。它产生了与直觉相反的实验结果：心肌的收缩能够影响它的电活动。这个现象已经被精确的实验和电脑化的工作所证实。有些实验结果无法预期，他们与细胞数量变化后的作用有关。而细胞数量变化又与很多疾病有关。这类研究就是下一步要开展的。回过头来看，如果我们不是反复工作在实验和电脑模型之间，我们就不可能揭示那样复杂的生理学内容。
评估和预测药物的作用
药物是和蛋白起作用的。 蛋白质可以作为受体，通道，转递通道，和酶。能够影响蛋白的结构和功能的模型对于评估和预见药物的作用是很有用的。 美国FDA已经用模型来评估药效了。我们期待随着电脑模型的内容越来越复杂，电脑的功能越来越大，生物学模型的使用也就越来越广泛。药物对心脏的安全的评估就是在使用这些模型作为手段。自1998年以来，美国从市场上撤回的药物中的一半都是因为发现了那些药物对心脏不安全。先是心电图有变化，而后发生心律失常。（撤药）是巨大的浪费。实际上 ，所有的心肌复极化的离子转递通道的模型都已经作出来了。当把这些模型放入一个三维的心脏组织模型时，甚至非常逼真的心电图的T波模型也能得到。因此，我们就可以用silico模型来筛选药物。我们不得不用电脑模型的原因之一是心电图对于潜在的心律失常的发现很不可靠。不同的分子和细胞的良性或恶性的作用都可以引起QT段和T波的相同的变化。所以必须要了解从每一个离子通道的变化怎样能影响到心电图的过程。 随着我们在把精确的细胞模型整合到具有解剖细节的心脏器官模型上获得了更多的经验，这个目的就可以实现。
模型的另一个作用是筛选药物的多种作用。几乎没有什么心脏药物只结合一个受体。大多数药物常常影响两个，三个或更多的受体和离子通道。那些作用于钠泵交换通道的药物都是影响多个受体的。需要指出的是药物的多个作用点很可能（对病人）有好处。我们也期待多受体的药物作用（比单一受体的药物）更好。我也期待通过这些能发现多受体的抗心律失常药物。人类的心功能的调节是很多种作用在一起的过程，特别是由G蛋白耦合受体的调节。在寻找人类疾病的自然调节的秘密的时候，我们必须更加精细地了解蛋白们的“乐队”的（有程序的）表演。我们先要模拟它，才能了解到它的复杂性，才能懂得那些多种作用发挥出来的功能。
把细胞模型整合到整体器官模型中
对于怎样发展生物学模型，已经有相当多的争论。 有人说要“从下向上（从基因到整体器官）”，有人说要“从上向下”，也有人说把两个方法部分结合起来。比较一致的意见是“从中间向上下发展”。这个建议基于中间部分的（已经完成的）生物学数据资料特别多，用这些数据做成模型后再向“上”或“下”伸延。说到心脏的研究，有两个部分的数据很多，一个是细胞水平的研究，另一个是三维的整体心脏的研究。如果把这两个部分的模型互相延伸，一定很有意义。心室的解剖学细节的模型，显示出心肌纤维的走行方向和肌层的结构。这些已经被结合在细胞模型中，来模拟心脏的电和机械力的作用。
图2是激活波的传播图。这些图被心脏超微结构影响，电的传导最容易沿着心肌纤维－肌层轴的走向，这个电脑模拟结果和从狗的心脏多电极记录结果十分相同。图1是我在前面提到的模拟心电图的末期相，使用的是详细的复极化扩散的数据。准确地模拟去极化波可以模拟心电图的心室兴奋的早期相，也就是QRS波。这样一来，就把窦房结，心房，传导系统整合到整个心脏。这样，我们正在期待着第一个完整心脏生理过程的成功模拟，完整是指能从蛋白功能（的变化）一下子（解释到）到常规临床现象。现在已经做到，把整个心室模型结合到了电脑的虚拟的人体，包括不同组织的电传导功能。这样做就可以延伸到涉及到多导胸前和肢体记录的身体外部模拟。
血流和冠状动脉循环
McQueen和Peskin建立了精准的心脏血流模型，包括心脏的腔和瓣膜的动作。这个模型已经用在舒张期的机械功能研究。冠状动脉循环中的血流模式也已建立。心肌缺血是严重心衰和死亡的主因。它也是很多多发病因素的疾病的好例子。几乎很少有疾病能够被归因于单个基因或蛋白的功能障碍。如前文所说，在模型上，当（缺血）心肌细胞能量供应减少后，细胞的代谢和电生理改变过程的模拟已经达到了可以复制某些心律失常的高水平。造成心肌能量供应减少的第一步是阻断冠脉。还有一个例子，不同的具有丰富数据资料的部分建起的模型，这个模型能产生让人非常兴奋的功能整合信息。图3是一些有名的冠脉循环的模型。这些研究冠脉血流的模型是从跳动的心室记录的。因此，模型也包括了心室的变形，这是机械对血流的影响。
这个模型已经被用来研究把主要冠状动脉阻断后的血流变化。这项工作是把这个模型整合到细胞和组织水平的缺血模型上。如果我们能用心律失常的细胞水平的机理来解释“为什么本来是正常有序的心跳突然变成了致死性的心室颤动”，那么，整合生理学电脑模拟的新时代就来临了：人类能够全方位地模拟心绞痛了。
我用“巨大的挑战”这个词是很慎重的。因为这样一个工作首先需要大型电脑。一次完整心脏的模拟实验需要超级电脑工作很多小时。进一步的工作如果没有电脑的超大容积将很难完成。这个工作可能会打破Moore定律，Moore定律是指电脑的能力每18个月翻一倍。IBM的蓝基因计划就会是这样。
未来：从基因组分，到蛋白组分，到生理学组分
电脑模型生物学系统是一个重要技术。它可以组织和整合极大量的生物学信息。尽管这篇文章只涉及到心脏的模型，可是生物学模拟模型现在已经被应用到广泛的领域，这包括各种通路，细胞和系统。在我们要利用快速基因排序和蛋白定谱的数据来创造生理学组分的过程中，silico（电脑）生物学模型在医学和制药的领域中的应用会更越发突出。
对模型的使用和建立是从每天的实验室工作中获得的。电脑模拟和实验室工作必须并行。这个工作的参与研究人员越多，进步将越快。也是由于在研究的具体内容的针对性不同，模型过于复杂，所以几乎不能提供给其它实验室用。我们希望今后能够发展出通用的模型，让不懂模型建立的人也能使用它。改善现有模型。现在也在网上可以看到越来越多的模型的介绍。并且，模型的交流和语言正在发展中。这些事都能做到的话，我们就信心十足地期待整合的细胞模型，器官模型，和系统模型的巨大的发展。用不了多少年，我们就离不开这些生物研究的模型了。药物研究更是如此。当这些电脑模型联网和功率增大以后，药物研究会有很大的变化。就生物学的内容来说，这种变化会是非线性的。（比线性要快。）因为被模型化的因素的相互作用的增加比研究因素的个数增加快。21世纪的生物学被期待为巨大量化的一门学科。电脑化将成为生物学主要内容。
（译文结束）
三。陈竺的“系统生物医学”概念是哗众取宠
“系统生物医学 systems biomedicine”是陈竺从国际上已经有的“系统生物学systems biology”衍生出来的。国际上至今没有人认为陈竺说的“系统生物医学 systems biomedicine”和“系统生物学systems biology”有什么区别。从Denis Noble的这篇文章中，我们已经看到“系统生物学”研究的就是人体，疾病，和药物。陈竺说的“系统生物医学”还是要研究人体，疾病，和药物。两者没有区别。
我用英文在google检索，甚至无法找到英文写的从专业性，权威性，和实验角度含有“系统生物医学 systems biomedicine”的文献。我不知道为什么陈竺要创造出“系统生物医学 systems biomedicine”的概念。
四．中国对于“系统生物学”应当“多看少做”
我向三位在美国做了多年的医学基础，药学方面的深资研究人员请教了有关“系统生物学”的发展问题。 他们三人的共同意见是，1。系统生物学目前还不是很成熟。2。药学的研究最终离不开整体动物实验。目前还没有任何一种电脑模拟化的研究能够接近整体动物研究实验的可靠性。二者之间差得很远。比如在心脏机械力量的研究中，整体动物实验可以把即时即量的神经，肾脏，肾上腺调节功能“自动”反映在实验中，而只有心脏机械力量和电活动数据的电脑模拟却不行。3。电脑模拟和实验的关系，在相当长的一段时间里，是电脑加强了实验的功能。电脑模拟不是目的。在这一点上，陈竺已经误导了中医。（附录1）[中国中医科学院副院长刘保延搞的“数字中医”，是北京市重大科技项目“中医药防治重大疾病临床个体诊疗评价体系的研究”。]
还有一个很重要的原因是，当前的中国不适合在医学领域开展原创性科学技术研究工作，因为医学领域是当前所有科学领域里最难的一个领域。我国过去58年里官方媒体报道过的医学和中医“攻克国际难题”的事件不绝于耳，比如李大鹏的康莱特中药注射剂。但是最后能像拼出胰岛素的结构这样被国际公认的例子寥若星辰。知道一群人的过去就知道这群人的现在。我认为“上海系统生物医学研究中心”把自己定位在“原创性科学技术研究”是不符合中国国情的。（附录2）
中国的报道说，“三年来，上海系统生物医学研究中心获得了多个国家重大项目的支持，与国际同行展开全面而深入的合作研究，国际影响日益扩大。中心围绕重大疾病的机理与治疗以及中医药的现代化等重大课题开展研究，已经有多项成果在国际一流学术刊物上发表。《自然》杂志及其重要子刊与网站更是连续报道和评介中心运用人体系统生物学研究中医药现代化所取得的工作进展。”
中国的报道说，“以肿瘤、心血管疾病、糖尿病等为代表的慢性病，已替代传染病成为影响人类健康的重要疾病。这类复杂性疾病在研究和治疗上的突破，必须依靠综合的、整体的和多学科交叉的研究方式。1999年，以美国科学院院士Lee Hood教授为代表的科学家提出“系统生物学”的理论。这一理论的提出，标志着国际生命科学研究从注重分析走向系统和综合。特别是近几年来，系统生物学领域呈现出爆炸性发展态势，欧美很多国家、许多著名大学、部分跨国公司都纷纷投入巨资开展研究。“
中国的报道又说，“我国科学家在积极参与推动国际系统生物学发展的同时，又创造性提出了‘系统生物医学’的概念，这是一个全新的、具有自主创新性的科学领域。它把中国传统医学的系统论和辩证法的思想与现代科学技术手段有机结合，有可能成为中国医药研究自主创新并超越国际水平的重大学科领域。” “‘系统生物医学’有可能成为我国医药研究自主创新并超越国际水平的重大学科领域。”
从Denis Noble的文章里，我们看到系统生物学的建立是因为有了大量的基因组分，细胞组分，组织组分，器官组分的研究成果和数据。在这个前提下，科学实验再进一步发展遇到了三个问题，1。“用新的技术获得的生物学数据之多已经完全超过了我们处理和分析它们的能力。”2。一次科学实验不能够观测我们希望观测的很多很多变量。一个水平（如基因）的科学实验无法观测其它水平（如细胞）的变量。3。在极为复杂的情况下，有求于电脑给个结论。在这种情形下，电脑就成为唯一的解答，因为电脑有强大的记忆功能。我们把这件事简化到这样一个例子：我们可以先把实验结果A=2B存入电脑，再把实验结果A=4C存入电脑。那么，在电脑里，就自然模拟出2B=4C了。可是这是模拟的，并不一定是真实的情况。所以，我们要为电脑里的2B=4C再作实验。直到证实了2B=4C是真理就可以存入使用了。这样，在电脑的“记忆”的帮助下，我们可以事先存入上百上千个变量和变量之间的数学（数据）关系式。建立起了这样的电脑内容，今后再作实验时，即使是这个实验只能观察3个变量，但是只要把这3个变量输入电脑，电脑里的成百上千个变量就会跟着变起来。
让我们回到陈竺的“上海系统生物医学研究中心”的工作中，问题就来了。
1。Denis Noble认为电脑模拟应当从资料数据最丰富的环节开始。这个大家都会同意。可是，Denis Noble说，国际上资料数据最丰富的实验室已经积累了40年的工作。“用新的技术获得的生物学数据之多已经完全超过了我们处理和分析它们的能力。”Denis Noble又说，因为每一个研究单位的研究内容非常“与众不同”，所以，用这些“与众不同”的数据资料建立的电脑模型无法和其它研究单位交换使用。那么，“上海系统生物医学研究中心”的前身过去的40年里有多少可用的数据，他们现在的数据已经超过了他们处理和分析的能力了吗？
今后要靠自己再花多少年多少钱才能凑够“不得不上电脑模拟”的数据量？
整合integrate的前提是“肉”太多了，需要电脑模拟这个“骨架”了。“上海系统生物医学研究中心”没有多少“肉”，搭起“骨架”也没有什么用。中国的医学研究实验已经到了超越整体动物实验水平了吗？
2．上面Denis Noble的文章里讲到心脏方面的种种研究和电脑对于这些资料的模拟。我就此对陈竺的系统生物学本身提两个问题，（1）。仅仅是心肌的基因，细胞，就能够表达心肌的工作情况了吗？神经系统，肾上腺，肾脏等的功能可以被电脑模拟忽略吗？目前的电脑模拟不可能超过动物整体实验。（2）。为什么电脑模拟先在基因组合方面获得成功？因为它简单。为什么Denis Noble举出心脏研究的例子。是不是和其它器官比，心脏器官的功能比较简单，只有机械力和电活动的内涵。如果系统生物学的工作也像器官移植的发展一样，先是在功能相对简单的器官，如关节，心脏瓣膜，肾脏，心脏获得成功，那么，上海系统生物医学中心定下的宏伟目标，要以肿瘤、代谢综合症、和神经变性疾病为重要对象就完全是胡扯了。因为肿瘤、代谢综合症、和神经变性疾病是世人公认的极为复杂的疾病。换句话说，系统生物学工程只有先在功能简单的脏器比如心脏的研究获得成功后才有可能进入复杂疾病，比如肿瘤，这个先后关系能够颠倒过来吗？
真能忽悠中国的纳税人呵，又是“突破必须依靠综合的整体的和多学科交叉”，又是“创造性提出了‘系统生物医学’的概念”，又是“全新的具有自主创新性的科学领域”，又能“获得了多个国家重大项目的支持”。这个“上海系统生物医学研究中心”明明就是一个“烂尾楼”，国家花多少钱进去也不可能有什么成果出来。
两个理由：
1。中国的整体医疗卫生现状极为落后，联合国卫生官员批评的“倒三角”，中国就是代表。大量的钱用在少数专家关心的地方。可这些专家化了钱，永远也没有对中国普通人的疾病有过任何帮助。传染病，包括性病，高血压，心脏病，脑血管病，糖尿病，癌症等的治疗在国际上都有非常有效或可行的治疗方法和药物，中国要作的就是凑钱去买来，或者自己生产，给百姓们用上。中国面临的医疗困难和“系统生物学”工程没有多大关系。
2。今后30年，中国的医疗卫生体系都没有能力搞“原创性科学研究”。原因很简单，因为中国没有具备原创性科学的5个条件。这些条件包括（1）。充分的自由，（中国社会科学方面的研究自由亟待完善。）；（2）。国民教育程度普遍较高；（3）。国家富有。有庞大的科研经费，能养得起一批“有闲”知识分子阶层。这些有闲知识分子阶层每天只管“胡思乱想”，但不愁吃穿；（4）。科技行业的领导人一定要有远见卓识，有国际观，知道这个国家今天能做什么，不能做什么。明天能做什么，不能做什么。领导要能够识得天才和天才想法。（5）。一个先进的社会体制。（附录2）
中国应当把财力，人力，精力用在模仿性科学研究上，每次花钱一定要“物有所值”。花了很少的钱，给普通中国人实实在在解决了问题。朝向现代化，国际化走了一步又一步。也可以说，跟着人家走了一步又一步。这才是正道。
五．系统生物学和中医整体论没有任何关系。评香山291次学术会议。
说到中医的瞎掺和，让我想起英国的一个传统笑话。英国经常下雨，上班迟到的人要签到，还要写明迟到原因。往往是，第一个迟到的人在签到本上写“因为下雨而迟到”。后面迟到的人就写“理由同上”，“同上”，“同上”。有一天，第一个迟到的人写“今天因为我妻子生孩子，所以我迟到了。”可是后面迟到的人没有读第一个人写了什么，还和以往一样，写下“同上”，“同上”，“同上”。
中医就是这样，整天迫不及待地找“同上”。只有是什么人用了一个词，这个词和中医的词有些相近或相同，中医就迫不及待地说，“同上”，“同上”。中医甚至不知道人家在说什么就说自己和别人一样。于是，我给中医起个外号，叫“同上”。
现代系统生物学用的词integrating，是把不同的部分“组合”在一起的意思。有人把integrating翻译成“整体”，中医也凑上来说，我们也是整体论。其实中医最初说自己是整体的时候，有“完整和整个intact”的意思。现代生物学和医学每一个被组合的部分都是在实验室反复求证过的客观存在的科学事实，而中医说自己的整体论的组合部分全是虚词，脾不是解剖学的脾，肝不是解剖学的肝，心不是解剖学的心。然后，全靠中医这一张嘴，把这些个虚词随心所欲地联结在一起。就变成了“整体思考”。
奥卡姆剃刀2007年11月24日在新雨丝上说，“强调‘整体’是对的，但要正确地体现出整体性，需要的是对系统间要素及构成方式的精确、定量的分析，不仅要有整体性的想法，更重要的是要有实现这种想法的可靠的、有效的手段，没有这些手段，所谓的整体性就是一句空话。”（科学的特性与中医理论的基础）
系统生物学是先有局部，后有电脑整合。而中医说的整体平衡，整体论，君臣佐使没有一个局部和细节能够用实验和数据表达出来，中医也说自己是“黑箱”，没有实实在在的细节怎么能谈得上“整合”？中医完全不知道系统生物学的研究过程，不知道是从实验到电脑模拟，再回到实验，要反复一千次，一万次，才能保证电脑里模拟的东西很像真的。请问中医，你们说的“中国传统医学的深厚积淀”的哪一部份可以用实验表达出来并变成数据？
王澄评香山291次学术会议
2006年11月16日，香山科学会议第291次学术讨论会综述：系统生物学与中医药的发展。作者：中国科学院香山科学会议办公室，韩存志，杨炳忻，周春来。 来源：《科学新闻》2007年5月第1期 中国科学技术信息研究所加工整理。
（香山会议综述内容）近日，主题为“系统生物学与中医药的发展”的香山科学会议第291次学术讨论会在北京召开，中国科学院陈竺教授、中国医学科学院刘德培教授、中国中医科学院王永炎教授和上海中医药大学陈凯先研究员担任会议执行主席。医药学、中医药学、中西医结合、生命科学、系统科学、哲理数学、化学等相关学科的35名专家学者应邀参加了会议。会议中心议题有“系统生物医学与中医药”、“复杂性系统科学方法与中医药的发展”、“系统生物学的思路和方法在中医药研究中的运用”、“医学发展趋势和前景分析”。与会专家围绕系统生物（医）学、复杂性系统科学与中医药的发展，在充分交流的基础上展开了深入的讨论并提出了建议。
1．（香山会议综述内容）中西医药学有可能在各自的发展中，在多学科交叉融合的基础上，优势互补，逐步系统整合。这对于促进医学科学体系创新，探索解决生命科学中的复杂问题具有深远意义。伴随现代科技的发展，西方医学遵循“还原论”的研究思路和方法，采用实验性的生物医学模式和与科技紧密结合的医学研究模式，形成了现代生命科学与医学的研究主流。然而，近些年来，随着人们对复杂性疾病的认识逐步加深，还原论方法的局限性日益显露，现代医学面临着复杂疾病模式的严峻挑战，整体观的重要性被科学界日益重视。重视生命科学的复杂性和整体性研究已成为当今新的发展趋势。而以整体观为主要认识方法的中医药学理论，与当代生命科学发展趋势具有共同之处。中西医药学有可能在各自的发展中，在多学科交叉融合的基础上，优势互补，逐步系统整合。这对于促进医学科学体系创新，探索解决生命科学中的复杂问题具有深远意义。
王澄评论：“中西医药学在多学科交叉融合”是永远不可能的。因为中医不是科学，仅仅是非常盲目的经验。因为“生命科学的复杂性”，所以“整体性研究已成为当今新的发展趋势”，这是一句谎言。把不同层次的研究数据整合integrating在一起的工作现在才开始。大部分西方科学家还在观望，看是不是很有用。“以整体观为主要认识方法的中医药学理论”与系统生物学没有任何共同之处，因为中医药没有“细节”数据。之所以产生了电脑模拟，是因为“细节”数据太多了无法“随意”处理。所以，没有太多的细节数据就没有电脑模拟的必要。
2．（香山会议综述内容）陈竺教授在题为《系统生物医学与中医药现代化》的主题评述报告中，就生命体的复杂性、现代医学发展的困境、中医药学的朴素系统观等问题进行了论述。系统生物学使生命科学由描述式的科学转变为定量描述和预测的科学，已在预测医学、预防医学和个性化医学中得到应用。复杂科学是研究对象的复杂性及复杂系统的科学，其研究方法以还原论和整体论相结合。随着人们对世界复杂性的进一步认识，系统科学理论和思维方法与中医基础理论及思维方法，找到了共同的哲学基础，为采用复杂性科学的思维和方法研究中医药学开辟了新的途径。
王澄评论：陈竺说的“生命体的复杂性和现代医学发展的困境”本身就已经否定了中医药的“朴素系统”的存在。中医骨科不用X光，用手摸一摸就能做出“朴素”的诊断。而核磁共振MRI的复杂才反映了人类的科学进步。陈竺说“系统生物学使生命科学转变为预测的科学”还为时过早。到今天为止，整体动物实验还是唯一的药物研究的最可靠的最终实验。现代科学界反倒是对系统生物学有个问题，问什么时候电脑模拟才能比整体动物实验强？需要多少年？
3．（香山会议综述内容）王永炎教授在题为《中医药学研究中系统论与还原论的关联关系》的主题评述报告中指出，随着医学研究的深入，把生命视为一个线性系统，以简单的因果关系来把握生命活动已日显不足。面对高度非线性的研究对象，应强调还原论与系统论的互动，强调自然与人文科学融合、系统论与还原论对接、宏观与微观结合，建立在整体、系统思维下的新方法，培育和构建新医学模式和创新医学体系。科学与人文融合是时代的主题，科学为人文奠基，人文为科学导向，科学求真，人文求善，科学人文合而不同，互补互动。医学的发展是以“人的健康”为中心，中医治病必求其本，以平为期。
王澄评论：生命和疾病的过程是不是“简单”的因果关系要看什么样的疾病。传染病和外伤可以看作是单一致病因子，而有些癌症是多个致病因子。系统生物学不是“还原论与系统论的互动”，系统生物学是把不同细节的资料数据企图用电脑整合在一起。医学科学和人文科学的融合从来就不在实验室工作中，而是在对病人的管理和心理关怀方面，谈不上什么“时代的主题”。系统生物学决不是“新医学模式”。它是医学实验中多个细节部分（比如基因，细胞，亚器官）数据处理的一种新的尝试和方式。王永炎狗屁不懂，对系统生物学期待太高了。
4．（香山会议综述内容） 刘德培教授在题为《系统生物学与中医发展》的主题评述报告中阐述了中医药学的产生、特色，系统生物学的发展以及现代医学发展模式。指出生命体的复杂性决定了医学的复杂性，心理、社会、环境等因素都会影响生命体本身。许多复杂性疾病是生命体多层次、多层面因素作用的结果。克服这些困难需要在研究方法和观念上有大的突破，需要各学科间相互协作。将系统生物学“宏微并举”的成果渗透到中西医理论系统中去，结合疾病的基因分子网络，作出正确的临床诊治，将给中医药科学带来广阔的空间。
王澄评论：医学科学研究越复杂中医就越不对。中医不可能因为医学研究越来越复杂就“自动”变得有用了。陈竺能为中医做的只有一件事，就是把中药放进陈竺那个还没有建好的系统生物学模型中看看中药有没有用。中药到今天为止，没有一个中药被现代医学的检验方法承认“有疗效”，过去50年一直找也找不到疗效，陈竺把研究中心的名字换成系统生物医学中心，再加上“各学科间相互协作”，中药就有疗效了？谁会给“中医药科学带来广阔的空间”？是你刘德培还是电脑？还是陈竺？
5．（香山会议综述内容）系统生物医学与中医药
“系统生物医学”是系统论与医学在全新的技术背景下的结合，在系统理论指导下，把人体作为一个完整的系统加以研究。通过大规模提取各类生物信息，深入研究基因组、蛋白组和代谢组等生物信息与环境信息的相互作用，阐明发病机理，研究新的诊断和治疗技术，从而引领现代医学进入预测性、预防性和个性化的时代。中医学是生命科学的一个组成部分，是一个复杂的巨系统，“整体观”、“动态观”、“辩证观”是中医理论的特色，与系统生物医学的研究思路不谋而合，因此中医的发展可以借鉴系统生物医学等现代生命科学文明成果。
王澄评论：说系统生物学“引领现代医学”，达到“预测性、预防性和个性化”还为时过早。系统生物学本身还有很长的路要走。中医决不是“科学”的一部分。一个两千年一字不变的中医理论你说是“复杂”，实在是荒唐。中医说的“整体观”大家都认为是“黑箱”，与系统生物学的用电脑来记录观察多个细节之间的关系毫无共同之处。（请读司履生：中医药学和系统医学毫无共同之处，也不能做为发展现代医学的指导思想。新雨丝2007年12月11日）
6．（香山会议综述内容）与会专家指出，中医药整体化研究的核心问题是要通过中医药理论和现代科技相结合，研究揭示中药（扰动体系）与机体（应答体系）两个复杂系统之间相互作用的规律。化学物质组学为系统整体地表征复杂扰动体系的特征及其与机体应答网络之间的关系提供了方法支持，整合化学物质组学的整体系统生物学对中医药的整体化研究将起到推动作用。代谢组学把人体作为一个完整的系统，研究人体代谢网络在疾病和药物作用下的变化规律，此方法可作为评价中国传统中医中药的整体性疗效的重要手段之一。
王澄评论：如果承认现代医学的检查药物效果的方式，比如动物实验完成后的临床一，二，三期实验，药物上市后的临床四期实验。那么，中药大多是无效，少数是低效。无论你们换什么样的实验方式，最后的结果是告诉中国人，中药为什么无效。中医愿意做这些药物实验吗？把临床结论是无效的中药拿到更复杂的研究体系中就能够研究出有效吗？
7．（香山会议综述内容）由于肠道菌群组成复杂，要正确理解其在中药代谢中的作用，必须引入系统生物学的思路和方法。根据每个人体与健康人群所在的健康空间的距离以及是否向健康空间移动的趋势，可以对药物干预下人体的健康状况的变化趋势做出判断，从而实现对复杂药物成分作用的整体评价。同病异治，异病同治是中医的特色，这和不同的表型与基因型的关系正相吻合，应抓住中医证候某一时点的变化，重视整体表征的特征。通过组学的研究，勾划生物特征图谱，有可能找到证候研究的规律。但面对大规模的生物信息，如何进行整合，是尚待探讨解决的问题。
王澄评论：肠道菌群组成一点儿都不复杂，别转（zhuai）了。
8．（香山会议综述内容）与会专家提出，在研究中要认真思考和把握系统生物学与中医学的整体观念是否为同一概念，系统生物学的研究方法是否都适合于中医学，要重视研究对象微观和宏观的规律。要研究两者如何结合，系统生物学方法怎样用得最合理，用得最好，而不应仅仅是标签化。要在借鉴的基础上形成自己的方法，在还原论的基础上进行系统整合。
王澄评论：“系统生物学与中医学的整体观念是否为同一概念？”这才是有良知的人说的话。
9．（香山会议内容）复杂性系统科学方法与中医药的发展
生命是一个复杂的、整体化和网络化的系统。从系统观、信息结构、复杂性的角度，探索生命现象与疾病本质已成为国际生命科学领域的前沿和热点。复杂科学是在以还原论为纲领的经典科学正走向以系统论、整体论为基础的大科学时代的背景下，研究对象的复杂性及复杂系统的科学。其研究方法是还原论和整体论相结合、科学推理下定量分析和哲学思辨中定性判断相结合的方法，研究层次注重揭示客观事物演化的历程及其单元间的关系。从整体论出发，以复杂系统等研究方法为手段，结合中医药学研究的实践以及疾病的复杂现象和复杂性特点，探讨复杂系统研究的创新思维和研究方法，为研究现代医学模式和中医药学提供了可能的新思路和新的方法论。
王澄评论：系统生物学和“哲学思辨”毫无关联。
10．（香山会议内容）与会专家认为系统科学理论与中医基础理论有着共同的哲学基础，为采用复杂性科学的思维和方法研究中医药学开辟了新的途径。中医学既不属于自然科学也不属于社会科学和思维科学，而是既涉及自然科学又涉及社会科学和思维科学的一门整体科学。它的整体科学性不仅体现在以整体观统摄全局、贯彻始终，而且体现在将许多学科有机地结合在一起。对中医理论的理解常常有赖于研读者的“悟性”。中医学证候分类的依据是中医四诊信息，包括症状、体征、舌脉象等。在中医临床诊疗中是能够找到规律的。目前的难点是如何把规律表述出来。在探讨复杂系统问题的有效模式和手段研究中应重视病、证、效结合模式，定性分析与定量分析相结合，规范研究与实证研究相结合的方法，从而推动中医药学的发展。
王澄评论：“中医学既不属于自然科学也不属于社会科学和思维科学”，这半句话是对的。中医是落后的技术和经验。“对中医理论的理解常常有赖于研读者的‘悟性’。”“悟性”就是“胡说”的意思。同一个病人分别让10个中医看病，会产生7-8个不同的诊断，你们还说中医“有规律”？
11．（香山会议内容）与会专家提出，中医学是个复杂系统科学，这与生命的复杂性相对应，研究中先要充分了解人这一复杂体系的各个部分。现在西方的系统生物学还是建立在还原论的基础上，与中医学的整体论还是不同的，二者不能等同对待。
王澄评论：这一段是有良知的医生说的话。“西方的系统生物学还是建立在还原论的基础上，与中医学的整体论还是不同的，二者不能等同对待。”不知道陈竺能不能看懂。
12．（香山会议内容）系统生物学的思路和方法在中医药研究中的运用
中医学的整体观从本质上具有系统科学思想，是传统的“系统医学”。只有在系统层面上深入研究和应用，中医药的特色才能更为合理地得到继承、阐释与发扬。当前中医药现代化研究受到了方法学的制约。系统生物学是以整体性研究为特征的一种大科学，是研究一个生物系统中所有组成成分（基因、蛋白质、代谢物等）的构成，以及在特定条件下这些组分间的相互关系的学科。中医学就是把人体视为一个系统，通过测定和改变系统的输入和输出来调节系统的状态。系统生物学的思路与中医整体观相一致，为中医药研究提供了一个可借鉴的方法。与会专家以具体研究为例交流了用系统生物学思路进行的研究工作，如对肾阳虚证本质的研究等。
王澄评论：现代医学的系统和系统生物学的“系统”二字是以解剖学的“系统”为基础，或泛化而来的。比如，消化系统，神经系统，心血管系统，骨骼系统等。中医没有这些系统，怎么能听说有了系统生物学就说自己是“系统医学”呢？
13．（香山会议内容）与会专家指出，现代医学的发展有有赖于分子生物学的发展。中医理论建立于中国古代传统文化的基础之上。面临文化的冲击，怎样变革才能适应时代的发展？这是个重要的命题。阴阳是中医处理复杂问题的思维方法，根据阴阳不同，驾驭复杂事物的规律。应用系统生物学、复杂科学研究中医，应重视系统整体间的联系是通过什么来实现的。有些联系现在还没发现，中医虽然可能已经认识到，但尚不能表述出来。系统生物学从思维方式上讲是个非常大的进步，原先单个基因的研究是典型的还原论思想。现在系统生物学的研究确实还处于很早期的阶段，代谢组学、蛋白质组学，从技术高度上讲目前还有很多问题没解决。功能组学是最难的，需要加强研究。系统生物学是东西方医学沟通的桥梁，最终二者很可能融合。
王澄评论：“现在系统生物学的研究确实还处于很早期的阶段，代谢组学、蛋白质组学，从技术高度上讲目前还有很多问题没解决。”我同意这位专家说的话，除了最后说得“桥梁”和“融合”是假话。
14．（香山会议内容）医学发展趋势和前景分析
我国医学发展正面临着疾病构成的变化、老年化社会的逐渐形成、社会心理因素的变化、环境因素的改变、生活方式的改变、健康观念的转变、卫生需求的增加和对科技进步的依赖性增强等重大变化。现行的生物医学模式在理论和实践上都存在诸多缺陷，现有的疾病防治模式和手段以及医疗卫生保健体系已不能适应现代社会发展和人民健康福祉的需求。必须向着医学模式转变为生物-社会-心理-环境-工程医学模式的方向转变，实现“身心健康、无病无弱、环境和谐”的总体目标，以适应时代发展变化的要求。
王澄评论：中国已经落在时代发展的后面，距国际当代水平差得太远。跟上国际先进水平是唯一的出路。即使是中国的医学模式要转变，也和中医没有任何关系。
15．（香山会议内容）与会专家指出，中医是治病救人的科学，是具有哲学、人文科学特点的应用科学，属自然科学范畴。过去五千年来中医为中华民族防病治病、养生保健、繁衍昌盛做出了巨大贡献。现在，中医药的影响已遍布世界。中国医学的未来在于中西医的长期共存、优势互补、有分有合、共同发展。与会专家认为，21世纪医学发展的主旋律是倡导医学科学与人文科学的融合；医学突破性的进展有赖于生物医学为先导的多学科交叉与融合；医学重视有关复杂系统的研究；多学科交叉基础上的中、西医融合将在21世纪得到很大的发展。基于线性思维和还原分析的现代医学无法阐明复杂生命系统的整体行为特征和系统活动规律。未来医学要以全方位立体化的最新医学模式为指导，以重心前移注重全过程为战略，以多层次系统整合为手段，从以疾病或病人为中心的单向研究转变到以健康为中心、遗传-环境-机能相统一的全方位全过程的综合性研究，从以人类健康为中心的狭隘健康观转变到以生态健康为中心的开放性大健康观。
王澄评论：“21世纪医学发展的主旋律是倡导医学科学与人文科学的融合”是彻头彻尾的谎话。中医说的要与医学科学融合的“人文科学”具体是什么内容，它在医疗工作中能起到什么作用？病人看中医来买这种“融合”，挂号费是多少？别胡扯了。“多学科交叉基础上的中、西医融合将在21世纪得到很大的发展。”婊子年年说自己十八。
16．（香山会议内容）与会专家指出，现行的医学模式全世界都在反思。在我国，中医药在缓解看病难、看病贵等方面起着很重大的作用，应当探索建立符合我国国情的医学模式。“一根针一把草”为中华民族的生存、繁衍和发展作出了重大贡献，其实它具有很高的科技含量。由于知识不足而对它不认识或不理解就误认为它没有多少科技含量是错误的。中医界要挺起腰杆，尽快建立起中医药自已的评价标准。中西医是两个不同的医学科学体系，最终有可能形成融合，但道路还很漫长。中医药研究要主动向多学科人员开放，吸收多学科人员的智慧，形成合力。复杂性疾病的研究中必须结合中医学的理念，加强基础研究，要给科学家自由探索的空间。既要有还原论坚实的基础，又要有系统论的宏观把握，才能融合，实现我们的目标。还要有多学科的交叉融合，要把中医以外的专家请进来，共同促进中医药学的发展。
王澄评论：现行的国际医学模式没有任何一个国家需要反思。除了中国，别人做得都挺好。 “一根针一把草”怎么可能有很高的科技含量？这些开会的专家病了为什么不用“一根针一把草”？人类社会的医疗行为有两个追求，更科学和更好的社会服务。对于这两方面的结合，每个国家都有自己的新问题。都要具体问题具体解决。中国因为中医的存在至今还没有解决“科学医疗”问题，城乡差别又是社会制度问题。中国的这两个难题西方国家都没有，也有脸说自己的医疗困难和西方国家的医疗困难“同上”。
17．（香山会议内容）生命体的复杂性决定了医学的复杂性，心理、社会、环境等因素都会影响生命体本身。首先要深入认识未来医学发展的趋势，现代医学要应用复杂科学和系统科学的理论和方法，突破线性思维和还原分析，建立非线性复杂思维模式，更加注重宏观和系统综合。中医药学要重视应用数学等科学原理和方法，从整体论、系统论和复杂科学方面开辟中医药学研究的新思路、新途径，为从单一的医疗体系向中西医两大医疗体系交叉渗透、相互融合发展奠定基础。
王澄评论：现代医学的“突破线性思维”，“还原分析”，“建立非线性复杂思维模式”，这三段词的英文怎么说？这三段词在英文的哪一篇国际文献上出现过？现代医学该如何发展还要中医来操心？
六．结束语
陈竺卫生部长上任前和上任不久就犯有四大错误：
1．错误地推进系统生物医学，它的原创成分太高，很多问题是未知数。是一个高投入，低收获的事。不符合中国国情。上海“系统生物医学研究中心”是个烂尾楼。所谓系统生物医学自己都弄不拎清，怎么能救中医。
2．鼓吹中医的整体观、辨证施治、治未病等核心理论思想。中医理论没有任何一点可取之处。所以日本才废医存药。
3．提出“亚健康”的这样极为错误的国家行动计划。
4．提出极为荒唐的预言：“建立融中西医学思想于一体的二十一世纪新医学。这种医学兼取两长，既高于现在的中医，也高于现在的西医。”陈竺把中国已经极为混乱的医疗派系思潮倒退了20年，回到1980年代的崔月犁时代。当时前中国卫生部长崔月犁说：“中医是我国能够为世界做出贡献的少数领域之一。”
中国卫生部长陈竺的这些荒谬的学术观点终究都将成为国际文明社会的笑柄。
（完）
附录1。崔芳，秦秋：“数字中医”铺设临床科研平台。健康报网2007年12月6日
附录2。王澄：原创性科学工作和模仿性科学工作的区别。新雨丝2007年12月3日
附录3。Denis Noble的文章的汉英对照译本
《科学》2002年三月Science 1 March 2002
第295卷，第5560号，第1678-1682页Vol. 295. no. 5560, pp. 1678 - 1682
综述Review
题目：心脏模型，从基因，细胞到整个心脏
Modeling the Heart--from Genes to Cells to the Whole Organ
作者：Denis Noble （英国）
地址：University Laboratory of Physiology, Parks Road, Oxford OX1 3PT, UK.
电邮：E-mail: denis.noble@physiol.ox.ac.uk
成功的生理学的分析需要能够了解细胞，器官，和系统这些关键部分彼此之间的功能性相互作用，以及这些相互作用在疾病时的变化。然而，我们想要知道的这些相互作用既不存在于基因组分里，也不存在于基因控制的个体蛋白中。那么它存在于何处呢？它存在于蛋白相互作用的水平。这个相互作用是指亚细胞，细胞，组织，器官，和系统结构之间的相互作用。因此，要确定健康的或疾病的这些逻辑关系，只有一条办法，就是记录下来每个部分的真实实验数据，再用电脑模拟化出它们之间的相互作用。今天，1。大量快速增加的生物学数据资料，2。已经建立的细胞模型，组织模型，和器官模型，3。大功率电脑硬件和演算法的出现，这三个方面的进步可以使我们有可能用定量的方法探索从基因水平到整体器官的生理功能与调节系统。本综述给大家展示了心脏模型的发展。21世纪的系统生理学成为高度量化的，也是电脑化的一个工作。
Successful physiological analysis requires an understanding of the functional interactions between the key components of cells, organs, and systems, as well as how these interactions change in disease states. This information resides neither in the genome nor even in the individual proteins that genes code for. It lies at the level of protein interactions within the context of subcellular, cellular, tissue, organ, and system structures. There is therefore no alternative to copying nature and computing these interactions to determine the logic of healthy and diseased states. The rapid growth in biological databases; models of cells, tissues, and organs; and the development of powerful computing hardware and algorithms have made it possible to explore functionality in a quantitative manner all the way from the level of genes to the physiological function of whole organs and regulatory systems. This review illustrates this development in the case of the heart. Systems physiology of the 21st century is set to become highly quantitative and, therefore, one of the most computer-intensive disciplines.
在过去的十年中，我们用新的技术获得的生物学数据之多已经完全超过了我们处理和分析它们的能力。基因组分已经提供给我们一本极厚的人体的“部件 （产品）目录”。蛋白组分试图给这些部件和详细结构作出定义。但是到目前为止，我们却没有一本“使用者手册”。如果有了这本手册，我们就能知道这些“部件”是怎样组合在一起，怎样彼此相互作用，才使生命得以维系或疾病得以发生。很多情况下，我们不知道基因和蛋白是怎样影响细胞，器官，以及系统的功能的，尽管从基因序列的相同处我们能够看到一些线索。进一步说，比如药物的治疗，如果我们只是知道药物仅仅在蛋白水平的作用机理是不够的。我们只有了解了在药物的作用下，蛋白和它的周围结构的作用，也就是和那些能产生更高层次的有关联的细胞机制，我们才能说我们正真懂了这个药物是如何作用的。如果没有这些整合起来的知识，我们甚至无法知道一个受体，一个酶，一个转移通道蛋白与哪种疾病状况有关。我们也会遇到药物副作用，而这些副作用仅仅从分子水平是无法预见的。（副作用是一个药物的多种作用的一部分。）
The amount of biological data generated over the past decade by new technologies has completely overwhelmed our ability to understand it. Genomics has provided us with a massive "parts catalog" for the human body; proteomics seeks to define these individual "parts" and the structures they form in detail. But there is as yet no "user‘s guide" describing how these parts are put together to allow those interactions that sustain life or cause disease. In many cases, the cellular, organ, and system functions of genes and proteins are unknown, although clues often come from similarity in the gene sequences. Moreover, even when we understand function at the protein level, successful intervention, for example, in drug therapy, depends on knowing how a protein behaves in context, as it interacts with the rest of the relevant cellular machinery to generate function at a higher level. Without this integrative knowledge, we may not even know in which disease states a receptor, enzyme, or transporter is relevant, and we will certainly encounter side effects that are unpredictable from molecular information alone.
如果只是检视基因组分数据资料，我们无法得到很多有关上述这些问题的解答。原因很简单，基因码只是为了蛋白的序列而设，所以这些基因码本身并不反映那些能产生器官功能的组成部分，也就是蛋白和其它细胞分子或亚器官相互之间的作用。这些基因码也不能告诉我们哪些蛋白在人的健康和疾病状态下对细胞和亚（小）器官功能起到关键作用。在生命机体中，很多这些相互作用的机理我们是不清楚的。只要有可能，大自然就会把这些我们想要知道的答案藏在分子的特殊化学结构里。在进化的过程中，使用这些化学结构的方式不仅是极为复杂的，而且极尽其用。如果拿人体的组织比作一部电脑，基因遗传密码的功能就像是电脑内事先编好的程序，这个程序运作起来之后能产生什么样的结果，基因密码并不知道。而蛋白组分才能够表明一些高一级的蛋白组合和蛋白相互作用的功能。Sydney Brenner说得好，“基因只能够决定它参与的那部分蛋白的特征，（基因的能力到此为止了）。而一个系统内那种被整合出来的特征则是由被复杂程序化的（蛋白）之间相互作用的结果。（后文比喻成“交响乐队”）。Sydney Brenner的意思是，因为生物学系统本身“复杂程序化”了这些（蛋白的）相互作用，所以，要了解他们，我们必须要“模拟程序化”他们，作为模拟分析的骨架。在这篇文章中，我要向大家介绍在心脏研究方面已经用模拟化来研究（蛋白）相互作用的进展。
Inspecting genome databases alone will not get us very far in addressing these problems. The reason is simple. Genes code for protein sequences. They do not explicitly code for the interactions between proteins and other cell molecules and organelles that generate function. Nor do they indicate which proteins are on the critical path for supporting cell and organelle function in health and disease. Much of the logic of the interactions in living systems is implicit. Wherever possible, nature leaves that to the chemical properties of the molecules themselves and to the exceedingly complex way in which these properties have been exploited during evolution. It is as though the function of the genetic code, viewed as a program, is to build the components of a computer, which then self-assembles to run programs about which the genetic code knows nothing, although proteomics can show us some aspects of the grouping and interaction of proteins (1). Sydney Brenner (2) expressed this very effectively when he wrote: "Genes can only specify the properties of the proteins they code for, and any integrative properties of the system must be `computed‘ by their interactions." Brenner meant not only that biological systems themselves "compute" these interactions but also that, in order to understand them, we need to compute them, and he concluded, "this provides a framework for analysis by simulation." In this review, I describe how far we have advanced in using simulation to understand these interactions in the case of the heart.
心脏的细胞（电脑）模型
心脏细胞模型已经作得非常精密了。因为有40年积累的数据和经验，这些经验来自实验工作和电脑模拟工作两点之间反复地（确认和建立）。现在我们已经有了所有的主要类型的心肌细胞模型。在特殊基因的表达方面，我们（的模型）现在也已经能够表达各种变量，比如，跨心室肌，窦房结的中心和周围之间，和心房内（这些特殊的心肌细胞）。这些变量对于我们了解整个心脏的表现，比如心电图的表现，和分析心律产生的方式，是极为重要的。心脏细胞模型能表达的变量对于疾病的研究也很重要，比如，心衰，能够让我们看到改变基因表达后心衰的特征。
Cellular Models of the Heart
Models of heart cells have become highly sophisticated and have benefited from four decades of iterative interaction between experimental and simulation work (3). Models of all the main types of cardiac myocyte exist (in many cases there are multiple models of the same cell type), and we are now able to represent the variations in the expression of particular genes, for example, across the ventricular wall (4), between the center and periphery of the sinoatrial node (5), and within the atrium (6). These variations are of fundamental importance in understanding global phenomena such as the electrocardiogram (ECG, see Fig. 1), and for analyzing the way in which cardiac rhythm is generated. They are also fundamental to understanding disease states, some of which, like heart failure (7), can be characterized by alterations in gene expression profiles.
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图片说明（略） Fig. 1. Reconstruction of cardiac ventricular transmural action potential shapes attributable to variations in gene expression levels and the insertion of these cellular models into a 3D model of the ventricular wall capable of reproducing the T wave of the ECG. Left, supercomputer reconstruction of electrical field (color coded) when ventricular wall wedge is inserted into a conducting medium. Middle, in silico models of endocardial, mid-myocardial (M cell) and epicardial cells together with the reconstructed ECG obtained from the wedge model. Right, Experimental recordings of dog ventricle (34, 35). The in silico records (left and middle) are from the CardioPrism cardiac safety assessment program of Physiome Sciences, Inc. (36).
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和基因水平的联系
非常重要的是，能够模拟蛋白功能特点的那些模型能够让我们触及到基因水平。比如，我们可以（记录）重建特殊突变基因的效果。这些突变带有为蛋白功能改变的特点。Markov模型就是这样的一个例子。Markov模型是心肌钠离子通道模型，用这种模型可以建立不寻常的变异的钠离子通道。这种模拟的变异叫做KPQ变异，去除了三个氨基酸，lysine-proline-glutamine赖氨酸脯氨酸谷氨酸，结果影响了通道的失活功能。这种现象在先天性长QT综合征中出现。这个模型能演示变异后钠通道可以“起死回生”，重新开放，甚至非常活耀。这是因为我们暂时中止了通道失活，从而产生了动作电位平台期的持续钠内流。接着引起复极化时间的延长，最后产生了一个早期除极化后的心动过缓现象。这个现象和长QT综合征病人在睡眠时和松弛时发生心动过缓的临床表现是一致的。
Linking to Genetics
An important strength of models based on reconstructing the functional properties of proteins is that it is possible for the models to reach down to the genetic level, for example, by reconstructing the effects of particular mutations when these are characterized by changes in protein function. An example of this approach is the use of multistate (Markov) models of the cardiac sodium channel (8) in which models of the wild-type and of a mutant sodium channel were formulated and validated. The simulated mutation was the KPQ mutation, a three-amino acid (lysine-proline-glutamine) deletion that affects the channel inactivation and is associated with a congenital form of the long-QT syndrome, LQT3. The simulations showed that mutant channel reopenings from the inactivated state and channel bursting due to a transient failure of inactivation generate a persistent inward sodium current during the action potential plateau in the mutant cell. This causes major prolongation of repolarization and the development of arrhythmogenic early afterdepolarizations at slow pacing rates, a behavior that is consistent with the clinical presentation of bradycardia-related arrhythmogenic episodes during sleep or relaxation in LQT3 patients.
另外一种钠通道变异模型目前多少属于一种“错觉”变异模型。这种变异可以影响到电压依赖的钠通道失活，这是原发性心室纤颤的原因之一。它的原理是，稍稍改变一点电压依赖的通道失活（能力），就可以在早期去极化后产生致死性的心律失常（心室纤颤）。早期去极化后也可引起充血性心衰的心律失常。这个过程可以被电脑模拟，模拟的数据来自于实验室里记录的基因表达的变化，这涉及到好几个转递蛋白。
Another sodium-channel mutation that has been, at least partially, reconstructed is a missense mutation that affects the voltage dependence of sodium-channel inactivation; it is responsible for one form of idiopathic ventricular fibrillation [the Brugada syndrome (9)]. In this case, small shifts of the voltage dependence of inactivation generate early afterdepolarizations that may underlie fatal arrhythmia (10). Early afterdepolarizations are also responsible for the arrhythmias of congestive heart failure. This process can be modeled on the basis of experimentally determined changes in gene expression for several of the transporter proteins involved (7).
上述举的例子告诉我们细胞模型的作用。它能够演示基因和离子通道异常后产生心律失常的过程。这种通道异常可以是行为的，也可以是表达的。就目前我们对基因学的了解，今后十年这些使用模型的研究依然重要。能把（小小的）基因组分的表现联系到生理效果，这是电脑化的生物学令人兴奋的工作之一。
These examples highlight the ability of cellular models to reconstruct the arrhythmogenic consequences of genetic and ion-channel abnormalities either of behavior or of expression levels. Given the present explosion of genetic information, such studies will continue to be at the forefront of modeling efforts in the next decade. Connecting the genome to physiology is one of the exciting prospects for computational biology.
与直觉相反
复杂模型系统有个特点，就是常常是与直觉相反。因为当一件事超过一定的复杂程度时，光凭想像（而不是从第一手直接获得的经验）不仅是不适当的，甚至可以误导。有一个好的例子可以说明这个观点，这个例子就是给细胞模型加上心肌缺血的生化变化的内容。结果这样做就可以模拟心律失常。在细胞内的钠和钙离子浓度都很高的条件下，如果我们推迟了去极化后期，细胞内的钙离子就活跃起来。
钙离子的活跃接着作用在钠钙交换泵上，产生了内向电流，细胞提前兴奋。如果在代谢损伤如心肌缺血的病理状况下，对钠钙泵的向上调节和向下调节，这个现象就具有与直觉相反的特征。这个转递通道蛋白现在是抗心律失常药物治疗的研究重点。电脑模型在分类和评估这些抗心律失常药物的作用机理上起到很大作用。因为它解答了那些转递蛋白变化顺序的复杂现象。
另外一个做得比较多的是心肌的机械和电的反馈模型。它产生了与直觉相反的实验结果：心肌的收缩能够影响它的电活动。这个现象已经被精确的实验和电脑化的工作所证实。有些实验结果无法预期，他们与细胞数量变化后的作用有关。而细胞数量变化又与很多疾病有关。这类研究就是下一步要开展的。回过头来看，如果我们不是反复工作在实验和电脑模型之间，我们就不可能揭示那样复杂的生理学内容。
Counterintuitive Predictions
Characteristically, the results of modeling complex systems are frequently counterintuitive. This occurs because, beyond a certain degree of complexity, armchair (qualitative) thinking is not only inadequate for understanding such systems, it can even be misleading. A good example of this comes from the extension of cellular models to include some of the biochemical changes that occur during ischemia (11). This work succeeds in reconstructing arrhythmias attributable to delayed afterdepolarizations that arise as a consequence of intracellular calcium oscillations in conditions in which intracellular concentrations of sodium and calcium become excessive. These oscillations generate an inward current carried by the sodium-calcium exchanger that can lead to premature excitation of the cell. This work has led to counterintuitive predictions concerning up- and down-regulation of sodium-calcium exchange in disease states involving metabolic damage, such as cardiac ischemia (12). This transporter is currently a focus of antiarrhythmia drug therapy. Simulation is playing an important role in clarifying and assessing the mechanism of action of such drugs, by unraveling the complex changes that occur as a consequence of the change in transporter activity.
Another area in which modeling has been rich in counterintuitive results is that of mechano-electric feedback, in which the contraction of the heart influences its electrical properties. This feedback mechanism has been unraveled in elegant experimental and computational work (13). Some of the results, particularly on the actions of changes in cell volume (which are important in many disease states) are unexpected and have been responsible for determining the next stage in experimental work. Indeed, it is hard to see how such unraveling of complex physiological processes can occur without the iterative interaction between experiment and simulation.
评估和预测药物的作用
药物是和蛋白起作用的。 蛋白质可以作为受体，通道，转递通道，和酶。能够影响蛋白的结构和功能的模型对于评估和预见药物的作用是很有用的。 美国FDA已经用模型来评估药效了。我们期待随着电脑模型的内容越来越复杂，电脑的功能越来越大，我们期待生物学模型的使用也就越来越广泛。药物对心脏的安全的评估就是在使用这些模型作为手段。自1998年以来，美国从市场上撤回的药物中的一半都是因为发现了那些药物对心脏不安全。先是心电图有变化，而后发生心律失常。（撤药）是巨大的浪费。实际上 ，所有的心肌复极化的离子转递通道的模型都已经作出来了。当把这些模型放入一个三维的心脏组织模型时，甚至非常逼真的心电图的T波模型也能得到。因此，我们就可以用silico模型来筛选药物。我们不得不用电脑模型的原因之一是心电图对于潜在的心律失常的发现很不可靠。不同的分子和细胞的良性或恶性的作用都可以引起QT段和T波的相同的变化。所以必须要了解从每一个离子通道的变化怎样能影响到心电图的过程。 随着我们在把精确的细胞模型整合到具有解剖细节的心脏器官模型上获得了更多的经验，这个目的就可以实现。
Assessing and predicting drug actions.
Drugs act on proteins such as receptors, channels, transporters, and enzymes. Models that simulate effects of perturbing protein structure and function are therefore highly relevant to assessing and predicting drug actions. Simulations have already been used in assessing drug action by the U.S. Food and Drug Administration, and we can expect use of such biological models to increase greatly as their complexity and power grows (14, 15). One obvious use in the case of the heart is in assessing the cardiac safety of drugs. It should be noted that half the drug withdrawals that have occurred since 1998 in the USA when drugs have come on the market have been attributable to cardiac side effects, often in the form of effects on the ECG and consequent arrhythmias. This is a large and very expensive form of attrition. Because virtually all the ion transporters involved in cardiac repolarization are now modeled and because very realistic simulations of the T wave of the ECG can be obtained when these models are incorporated into three-dimensional (3D) cardiac tissue models, it is clearly becoming possible to use in silico screens for drug development. One of the reasons that this is necessary is that the ECG is, unfortunately, an unreliable indicator of potential arrhythmogenicity. Similar changes in form of the QT interval and T waveform can be induced by very different molecular and cellular effects, some benign, others dangerous. We need to understand and predict the mechanisms all the way from individual channel properties through to the ECG. This goal is within reach, particularly as we acquire more experience of the incorporation of accurate cellular models into anatomically detailed organ models (see below).
模型的另一个作用是筛选药物的多种作用。几乎没有什么心脏药物只结合一个受体。大多数药物常常影响两个，三个或更多的受体和离子通道。那些作用于钠泵交换通道的药物都是影响多个受体的。需要指出的是药物的多个作用点很可能（对病人）有好处。我们也期待多受体的药物作用（比单一受体的药物）更好。我也期待通过这些能发现多受体的抗心律失常药物。人类的心功能的调节是很多种作用在一起的过程，特别是由G蛋白耦合受体的调节。在寻找人类疾病的自然调节的秘密的时候，我们必须更加精细地了解蛋白们的“乐队”的（有程序的）表演。我们先要模拟它，才能了解到它的复杂性，才能懂得那些多种作用发挥出来的功能。
Another use of simulation in drug discovery is screening drugs for multiple actions. Very few drugs that act on the heart bind to just one receptor. It is much more common for two, three, or even more receptors or channels to be affected. This is particularly true for drugs that act on the sodium-calcium exchanger (16). An important point to realize here is that multisite action may actually be beneficial. Many multireceptor drug actions are expected to be beneficial. I predict that this will be one of the ways in which more rational discovery of antiarrhythmic drugs may occur. In regulating cardiac function, nature has developed many multiple-action processes, particularly those regulated by G protein-coupled receptors. In seeking more "natural" ways of intervening in disease states, we should also be seeking to play the orchestra of proteins in more subtle ways. We need simulation to guide us through the complexity and to understand multiple action functionality.
把细胞模型整合到整体器官模型中
对于怎样发展生物学模型，已经有相当多的争论。 有人说要“从下向上（从基因到整体器官）”，有人说要“从上向下”，也有人说把两个方法部分结合起来。比较一致的意见是“从中间向上下发展”。这个建议基于中间部分的（已经完成的）生物学数据资料特别多，用这些数据做成模型后再向“上”或“下”伸延。说到心脏的研究，有两个部分的数据很多，一个是细胞水平的研究，另一个是三维的整体心脏的研究。如果把这两个部分的模型互相延伸，一定很有意义。心室的解剖学细节的模型，显示出心肌纤维的走行方向和肌层的结构。这些已经被结合在细胞模型中，来模拟心脏的电和机械力的作用。
Incorporation of cellular models into whole-organ models.
There has been considerable debate over the best strategy for biological simulation, whether it should be "bottom-up," "top-down" or some combination of the two [see discussions in (17, 18)]. The consensus is that it should be "middle-out," meaning that we start modeling at the level(s) at which there are rich biological data and then reach up and down to other levels. In the case of the heart, we have benefited from the fact that, in addition to the data-rich cellular level, there has also been data-rich modeling of the 3D geometry of the whole organ (19, 20). Connecting these two levels has been an exciting venture (21, 22). Anatomically detailed models of the ventricles, including fiber orientations and sheet structure, have been used to incorporate the cellular models in an attempt to reconstruct the electrical and mechanical behavior of the whole organ.
图2是激活波的传播图。这些图被心脏超微结构影响，电的传导最容易沿着心肌纤维－肌层轴的走向，这个电脑模拟结果和从狗的心脏多电极记录结果十分相同。图1是我在前面提到的模拟心电图的末期相，使用的是详细的复极化扩散的数据。准确地模拟去极化波可以模拟心电图的心室兴奋的早期相，也就是QRS波。这样一来，就把窦房结，心房，传导系统整合到整个心脏。这样，我们正在期待着第一个完整心脏生理过程的成功模拟，完整是指能从蛋白功能（的变化）一下子（解释到）到常规临床现象。现在已经做到，把整个心室模型结合到了电脑的虚拟的人体，包括不同组织的电传导功能。这样做就可以延伸到涉及到多导胸前和肢体记录的身体外部模拟。
Still pictures from a simulation in which the spread of the activation wavefront is reconstructed are shown in Fig. 2. This is heavily influenced by cardiac ultrastructure, with preferential conduction along the fiber-sheet axes, and the result corresponds well with that obtained from multielectrode recording from dog hearts in situ. I referred earlier (Fig. 1) to work that reconstructs the later phases of the ECG using detailed reconstruction of the dispersion of repolarization. Accurate reconstruction of the depolarization wavefront promises to provide reconstruction of the ECG during the early phases of ventricular excitation, i.e., the QRS complex, and as the sinus node, atrium, and conducting system are incorporated into this whole heart, we can look forward to the first example of reconstruction of a complete physiological process from the level of protein function right up to routine clinical observation. The whole ventricular model has already been incorporated into a virtual torso (23), including the electrical conducting properties of the different tissues, to extend the external field computations to reconstruction of multiple-lead chest and limb recording.
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图片说明（略） Fig. 2. Spread of the electrical activation wavefront in an anatomically detailed cardiac model (21). Earliest activation occurs at the left ventricular endocardial surface near the apex (left). Activation then spreads in endocardial-to-epicardial direction (outward) and from apex towards the base of the heart (upward, middle frames). The activation sequence is strongly influenced by the fibrous-sheet architecture of the myocardium, as illustrated by the nonuniform transmission of excitation. Red, activation wavefront; blue, endocardial surface.
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血流和冠状动脉循环
McQueen和Peskin建立了精准的心脏血流模型，包括心脏的腔和瓣膜的动作。这个模型已经用在舒张期的机械功能研究。冠状动脉循环中的血流模式也已建立。心肌缺血是严重心衰和死亡的主因。它也是很多多发病因素的疾病的好例子。几乎很少有疾病能够被归因于单个基因或蛋白的功能障碍。如前文所说，在模型上，当（缺血）心肌细胞能量供应减少后，细胞的代谢和电生理改变过程的模拟已经达到了可以复制某些心律失常的高水平。造成心肌能量供应减少的第一步是阻断冠脉。还有一个例子，不同的具有丰富数据资料的部分建起的模型，这个模型能产生让人非常兴奋的功能整合信息。图3是一些有名的冠脉循环的模型。这些研究冠脉血流的模型是从跳动的心室记录的。因此，模型也包括了心室的变形，这是机械对血流的影响。
Blood flow and the coronary circulation.
Blood flow within the chambers of the heart, including the movement of valves, has been elegantly modeled by McQueen and Peskin (24) and this has been extended to the study of diastolic mechanical function (25). Blood flow within the coronary circulation has also been modeled (26).
Ischemic heart disease is a major cause of serious incapacity and mortality. It is also a good example of the multifactorial character of most disease states. Very few diseases are attributable to a single gene or protein malfunction. As noted above, cellular reconstructions of the metabolic and electrophysiological processes that occur following deprivation of the energy supply to cardiac cells have already advanced to the point at which some arrhythmic mechanisms can be reproduced. The initiating process in such energy deprivation is restriction or block of coronary arteries. This is another example where modeling at different data-rich levels is holding out the prospect of very exciting integration of function. Some of the spectacular modeling of the coronary circulation are shown in Fig. 3 (26). These are stills from a simulation in which the blood flow through an anatomically detailed model of the coronary circulation is computed while the ventricles are beating. The simulation, therefore, also included the deformation that occurs as mechanical events influence blood flow.
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图片说明（略） Fig. 3. Flow calculations coupled to the deforming myocardium. The color coding represents transmural pressure acting on the coronary vessels from the myocardial stress (dark blue, zero pressure, red, peak pressure). The deformation states are (from left to right) zero pressure, end-diastole, early systole, and late systole (26).
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这个模型已经被用来研究把主要冠状动脉阻断后的血流变化。这项工作是把这个模型整合到细胞和组织水平的缺血模型上。如果我们能用心律失常的细胞水平的机理来解释“为什么本来是正常有序的心跳突然变成了致死性的心室颤动”，那么，整合生理学电脑模拟的新时代就来临了：人类能够全方位地模拟心绞痛了。
This model has already been used to investigate the changes in blood flow that occur following constriction or blockage of one of the main arterial branches, and work is in progress to connect this to the modeling of ischemia at the cell and tissue level (see Fig. 4). If we can also connect the cellular mechanisms of arrhythmia to the processes by which regular excitation breaks down into the multiple wavelets of ventricular fibrillation (27) then yet another "grand challenge" for integrative physiological computation will come within range: the fullscale reconstruction of a coronary heart attack.
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图片说明（略） Fig. 4. Left, the coronary circulation model shown in Fig. 3 has been subjected to a constriction of one of the main branches leading to blocked blood flow in the regions colored blue. Right, simulation of ectopic beats in a Purkinje fiber model in conditions of calcium overload of the kind that occurs in ischemic tissue. Oscillatory calcium changes (bottom) induce inward sodium-calcium exchange current (middle) leading to initiation of action potentials (above). Linking these two levels of modeling to create a complete model of coronary heart attack is one of the grand challenges requiring massive computer power. [Top panel kindly provided by N. Smith. Bottom panel specially prepared for this review using the DiFrancesco-Noble 1985 Purkinje fiber model (37) as follows. To simulate sodium/calcium overload, [Na]i was increased from 8 to 12 mM. The first action potential is evoked by a current pulse. The second two are initiated by calcium oscillations. Note that the rise in [Ca]i and the flow of inward Na-Ca exchange current occur before the depolarization.]
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我用“巨大的挑战”这个词是很慎重的。因为这样一个工作首先需要大型电脑。一次完整心脏的模拟实验需要超级电脑工作很多小时。进一步的工作如果没有电脑的超大容积将很难完成。这个工作可能会打破Moore定律，Moore定律是指电脑的能力每18个月翻一倍。IBM的蓝基因计划就会是这样。
The term "grand challenge" is chosen deliberately. This kind of work requires massive computer power. The whole organ simulations described here require many hours of computation using supercomputers. (By contrast, the single-cell models can be run faster than in real time on a PC or laptop!) Future progress will be determined partly by the availability of computing capacity. It is significant therefore that attempts to break Moore‘s law (computing power doubles every 18 months) are in progress, notably that of IBM‘s blue gene project (28).
未来：从基因组分，到蛋白组分，到生理学组分
电脑模型生物学系统是一个重要技术。它可以组织和整合极大量的生物学信息。尽管这篇文章只涉及到心脏的模型，可是生物学模拟模型现在已经被应用到广泛的领域，这包括各种通路，细胞和系统。在我们要利用快速基因排序和蛋白定谱的数据来创造生理学组分的过程中，silico（电脑）生物学模型在医学和制药的领域中的应用会更越发突出。
对模型的使用和建立是从每天的实验室工作中获得的。电脑模拟和实验室工作必须并行。这个工作的参与研究人员越多，进步将越快。也是由于在研究的具体内容的针对性不同，模型过于复杂，所以几乎不能提供给其它实验室用。我们希望今后能够发展出通用的模型，让不懂模型建立的人也能使用它。改善现有模型。现在也在网上可以看到越来越多的模型的介绍。并且，模型的交流和语言正在发展中。这些事都能做到的话，我们就信心十足地期待整合的细胞模型，器官模型，和系统模型的巨大的发展。用不了多少年，我们就离不开这些生物研究的模型了。药物研究更是如此。当这些电脑模型联网和功率增大以后，药物研究会有很大的变化。就生物学的内容来说，这种变化会是非线性的。（比线性要快。）因为被模型化的因素的相互作用的增加比研究因素的个数增加快。21世纪的生物学被期待为巨大量化的一门学科。电脑化将成为生物学主要内容。
The Future: From Genome to Proteome to Physiome
The computer modeling of biological systems is an important technique for organizing and integrating vast amounts of biological information. Although this review has focused on modeling of the heart, it is important to note that biological simulation is now being done for a wide range of pathways, cells, and systems (29). The role of in silico biology in medical and pharmaceutical research is likely to become increasingly prominent as we seek to exploit the data generated through rapid gene sequencing and proteomic mapping (1) through to creating the physiome (30, 31).
However, progress will be significantly enhanced by enabling ever greater numbers of researchers to use and verify models in the course of their everyday experimental work [for simulation and experiment must go together (3)]. It has been extremely difficult to transfer models between research centers, or to extend existing models so that more complex models can be constructed in an object-oriented or modular fashion. This process will be enhanced by the development of uniform standards for representing and communicating the content of models, and by the wide distribution of software tools that permit even nonmodelers to access, execute, and improve existing models. Increasingly, publication of models is accompanied by their availability on Web sites. Also, the process of establishing standards of communication and languages is developing (32, 33).
Once this is achieved, we can confidently predict an explosion in the development of integrated model cells, organs, and systems. In a few years‘ time we shall all wonder how we ever managed to do without them in biological research. For drug development, there will certainly be a major change as these tools come on line and rapidly increase in their power. This will grow in a nonlinear way with the degree of biological detail that is incorporated. The number of interactions modeled increases much faster than the number of components. Biology is set to become highly quantitative in the 21st century. It will become a computer-intensive discipline.
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38. Work in the author‘s laboratory is supported by the British Heart Foundation, Medical Research Council, Wellcome Trust, and Physiome Sciences Inc.
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Science 295, 1662-1664
Reverse Engineering of Biological Complexity.
M. E. Csete and J. C. Doyle (2002)
Science 295, 1664-1669
（王澄医生 2007年12月17日）
系统生物医学
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