神马文学网警惕后抗生素时代提前到来
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南方周末 2002-07-25 10:52:20
□ 安然
青毒素的发明者弗莱明 抗生素小史 1929年，弗莱明（A.Fleming）在英国圣玛利医学院细菌学实验室工作。在查看因放暑假而放置一旁的培养皿时，他发现被霉菌污染的葡萄球菌菌落受到拮抗和溶解，这一偶然现象引起他的注意。后来，弗莱明对此进行了深入的研究。最终，他从霉菌的培养液中获得了一种活性物质，因这种霉菌是青霉属的一种，所以他就将其命名为“青霉素（盘尼西林）”。弗莱明将他的实验结果写成论文寄给英国实验医学杂志，但当时并没有引起科学家们的兴趣。
第二次世界大战的爆发，客观上为感染性疾病的防治提出了急迫的需求。在弗莱明发现青霉素10年以后的1940年，弗洛利（Florey）和钱恩（Chain）在弗莱明发现的基础上，发明了可供人体注射用的青霉素。他们的研究计划受到美国洛克菲勒基金会的支持。
第一个青霉素的试用者是一位警员，他在刮脸时刮破了嘴角而发生感染，伤口越来越大，以至于满脸肿胀，发热，血液中毒，医生已经不指望他能再活下去，只好用新发现的青霉素试一试。结果在用药后病情突然好转，体温降到正常。连续用药两天后，剩下的青霉素已经不多，他们就从病人的尿液中回收少量的青霉素，这样一直坚持到第五天只好停止注射，结果这个警员因病情复发而死亡。
青霉素的研究工作结果发表在1940和1941年的《柳叶刀》杂志上。1943年12月，美国外科开始用青霉素治疗战争中的创伤。1944年，在诺曼底入侵时期，青霉素大量地被英美军队用于治疗战役中的伤病员。
1945年，弗莱明、弗洛利和钱恩分享了诺贝尔医学与生理学奖。1944年，Waksman分离出链霉素，令人们兴奋的是这种抗生素对结核杆菌有很强的抵抗作用，而结核病当时被认为是绝症。
此后，氯霉素（1947年）、新霉素（1949年）、土霉素（1950年）
、红霉素（1952年）、四环素（1953年）……相继被发现。
国产青霉素于1953年在上海试制成功。
1959年－1961年以后，出现了大量的半合成头孢菌素（先锋霉素）
，其新品种不断出现，临床疗效也最为突出。
80年代后期，人工合成的喹诺酮类抗菌药物（如吡哌酸、氟哌酸、氧氟沙星、环丙沙星等）迅速发展并广泛用于临床各种感染。
随着新型抗生素的不断出现，细菌对抗生素的耐药性也不断升级，日益成为临床治疗中的难题。
一次暗访的发现
今年4月初，《首都医药》杂志的5名记者花了3天的时间，对北京49家大中型医院进行了一次暗访。
5位事先经过体检，证明并无任何呼吸道病症的年轻女性在这些医院“就诊”时，医生们仅凭她们“咽痛”、“头痛”、“偶有咳嗽”等主诉（病人自己对病情的诉说），就分别作出“上感”（上呼吸道感染的简称）、“感冒”等诊断，并无一例外地给她们开具了处方。据统计，这些处方的平均药费为96.54元，最高者竟达248元。（要知道，这还仅仅是最轻微的、不发热的“感冒”。）值得注意的是，在被暗访的医院中，有32家使用了抗生素类药物，而事后经专家分析认为，其中的26家使用抗生素不合理，占使用抗生素医院总数的81.3％。据透露，这些医院包括协和医院、北京医院、解放军总医院等国内知名的大医院。
实际上，抗生素滥用的问题在我国临床医疗工作中由来已久，整个社会对此也早就习以为常。早在1993年，协和医科大学的李辉教授就对北京通县（现已改为通州区）地区儿童急性呼吸道感染抗生素滥用的情况进行过研究。他们当时对750名5岁以下的急性呼吸道感染病儿的诊治情况进行了调查，发现抗生素的滥用率竟达96.9％。
据李辉介绍，90％以上的感冒是由病毒引起的，根据WHO（世界卫生组织）的标准治疗方案，儿童一般的感冒、发热、咳嗽都不需要用抗生素治疗。
当记者请李辉对现在的情况与当年作比较时，他说，自己没作过进一步的跟踪研究，只是感觉舆论对此有了更多的关注，而实际情况改善并不大。他认为，大医院的情况好一些，基层医院更为严重。然而，《首都医药》杂志此次暗访的结果表明，即使是在那些不折不扣的“大医院”，滥用抗生素的形势也不容乐观。
弄根绳子把病人拴起来
徐觉剑是江苏省徐州市第一医院的主治医师。他说，病人迷信抗生素，尤其是打点滴、打吊针（静脉使用抗生素），他们把抗生素称作“消炎药”；大夫则把抗生素当成“安慰药”、“保险药”，这样一来，抗生素在临床上其实就成了“万能药”。不管病情有没有搞清楚、治疗原则需不需要，住院病人“每人一瓶（输液）”，急诊病人“先来一瓶再说”成了医生们的“行规”。而且，档次越来越高，价格越来越贵。现在看病用药就好比“大炮打蚊子”、“杀鸡用牛刀”，大夫的策略是“宁左勿右”。
徐觉剑举了个听起来像笑话的例子：有些病情轻微的住院病人，常常不遵守病房的规定，不好管理，查房、治疗时找不到病人弄不好还要扣护士的奖金，此时护士甚至会建议大夫“弄根绳子把他（病人）拴起来”。护士说的“绳子”指的就是长长的塑料输液管。大夫随便找个理由就会给病人输液，病人当然也会轻而易举地“就范”。
根据北京儿童医院的资料，该院1991年到1995年排名前15位的畅销药中，抗生素占了10－11种。副院长杨永弘教授向记者介绍说，从1996年以后的统计数字看，情况也并无改观，而在国外的综合医院，这个比例通常是0－3种。
中国的细菌好厉害
最近，国外一家著名的日用品公司想出资请北京某医学研究机构对中国的金黄色葡萄球菌耐药情况作一次调查。这家外国公司为何愿意自掏腰包在中国赞助一项研究呢？
原来，该公司计划在中国推出一种新型的女用月经棉塞，根据国外妇女使用该产品的经验，如果使用不当则有发生“阴道棉塞病”的潜在危险。这种病多是由金黄色葡萄球菌感染引起的，在国外，万一发生感染，使用一般的抗生素即可有效杀灭该菌。而这家公司了解到，中国的细菌耐药性非常强，所以制定推广计划时，他们担心如果在中国出现感染，能否得到有效的控制，会不会造成严重的后果。新产品的推广计划因而搁置至今，他们想在搞清楚中国的细菌到底有多“厉害”之后再作决定。
杨永弘对记者坦言，这家公司的担心并非空穴来风。中国是世界上滥用抗生素最为严重的国家之一，由此造成的细菌耐药性问题尤为突出。临床分离的一些细菌对某些药物的耐药性（比如肠道菌对于喹诺酮类抗生素）已居世界首位，他对此表现得忧心忡忡。
美联社今年3月18日的一条消息说，过度使用抗生素而引发耐药性的现象在许多国家都有发生，但是专家警告说，这个问题在中国尤为突出。文章说，现在，在这个国家（中国）的每一个医务室的柜台里都存放着大量可供使用的抗生素，而人们对滥用这种药物的危害性却知之甚少。中国抗生素耐药性的发生率正在直线上升。
去年7月，杨永弘参加了《当代医学》杂志在北京主办的“新千年抗生素合理应用专家研讨会”，在那次会议上，专家们指出：在我国，经济发达地区过度用药现象非常普遍，表现为过高档次、过长疗程或不必要用药；在经济不发达地区，则有用药不足的现象，比如剂量不足、疗程过短或使用假冒伪劣药品。这两种情形在我国都非常普遍，导致了耐药细菌的大量出现。
全球性的严重问题
北京大学临床药理研究所的肖永红博士对国内滥用抗生素情况的总体评价是：情况是严重的，意识是淡漠的，发展趋势难以预料。他说，开发新型抗生素的速度，远没有耐药细菌产生的速度快，照此下去，有专家估计，人类将进入“后抗生素时代”。肖解释说，后抗生素时代就是没有抗生素可用的时代，就是回到抗生素发现之前的时代，那绝对是人类的重大灾难。而滥用抗生素最严重的国家，将率先自食恶果。
专家解释说，所谓耐药性是某个菌种作为一个整体对某些抗生素不再敏感，抗生素对它们不再起作用。细菌耐药一旦形成，不论感染在哪一个人身上，抗生素都不再能有效地杀灭或抑制它们。所以，耐药细菌的出现是对整个人群健康的危害，而不是像有的人理解的那样：“谁滥用（抗生素）谁受害”。
不仅如此，耐药细菌可以从一个地区传到另一个地区，从一个国家传到另一个国家，甚至从动物传到人。而且，随着人们交流的频繁和便捷，耐药菌种传播的速度越来越快，范围越来越广。所以，细菌耐药已成为一个全球性的、世纪性的严重问题。
杨永弘说，有人认为“抗生素的末日即将到来”，这绝非危言耸听，对此我们每一个人必须警醒。他说：“结核杆菌耐药的日趋严重造成结核病近年来死灰复燃，就是给人们敲响的警钟，就是很好的例证。”
实际上，抗生素的滥用不仅造成细菌耐药，还导致药物资源的巨大浪费。此外，抗生素的过敏反应和毒副作用也很严重，比如，一半左右的耳聋患者是由氨基糖苷类抗生素（如庆大霉素）造成的。另据国家药品不良反应监测中心的报告，我国每年有19.2万人死于药品不良反应，其中抗生素所造成的占2／3以上。临床上经常可以看到，一个本来可以不用抗生素的病人（比如普通感冒），因为滥用而导致过敏性休克、肝、肾功能衰竭等严重的毒副作用而致死，这是多么令人痛心的事情。
一位老医生感叹道，孕妇在怀孕期间对药物的使用都是很谨慎的，惟恐影响胎儿的健康。人们如果也能像孕妇那样对待药物，很多药物的危害就可以避免了，耐药细菌也会大大减少。
到底谁“惯坏”了谁
“国内滥用抗生素的现象的确非常严重，这种情况形成的原因是很复杂的，所以我对解决问题的前景并不乐观。”刘津博士曾经在德国做过七年的临床工作，现在是北京伊美尔诊所的皮肤科医生。
刘津说，在德国，皮肤科最常用的药就是土霉素，一般的皮肤感染都用它。给药时病人能口服的就口服，不能口服的才肌肉注射，很少静脉给药。而国内动不动就用先锋霉素、就打吊针，250毫升、500毫升的输液一挂就是好几瓶，可以说是泛滥成灾。似乎好大夫的标准就是用“好药”，“好药”的标准就是价钱贵，病人对看病误解太多。
记者看到，WHO（世界卫生组织）在一份通报中指出，发展中国家存在着大量的不必要和不安全的注射，其发生与文化背景有关。通报认为，医患之间更多的交流是解决问题的开端。
刘津介绍说，德国的医患关系非常融洽，沟通也很顺畅，诊治过程中很容易相互理解和配合，这些因素对合理用药其实很重要。而中国的情况则有所不同。在中国，许多人还缺乏对于病因、病程、治疗学基本理念的理解；对于疾病和药物的基本态度有失科学性。因而，人们对于疾病的治疗总是带有“浮躁的心理”；对自然的病程没有足够的耐心。人们不知道身体的自我调节、自我防御机制也是影响疾病愈后的重要因素，而是一味地依赖药物、盲目地迷信药物，把药物的使用与疾病的结局简单地理解成一种单一的因果关系。
另一方面，医生没有时间和耐心与病人交流，他们只是看病、开刀的“机器”。而护士工作的内容更多的时候就是打针，尤其是在基层医疗单位。“医疗实践太缺乏以人为本的精神。”刘津对此深有体会。
一个“愿打愿挨”的怪圈
在北京儿童医院，每个门诊医生平均每天要看100个病儿。“在这种情况下，门诊医生在几分钟之内就得处理一位病人，根本没有时间作出是否细菌感染的判断，给予抗生素成了最简单有效的办法。”杨永弘说，“医患关系恶化，殴打医务人员和敲诈医院的行为屡见不鲜，使得医生已经将抗生素，尤其是静脉使用抗生素作为‘保护自己’的一种手段。”
杨给记者举了一个例子，急性脑膜炎是儿科的一种严重的病症，但早期的症状不典型，也许只是发热并无其他表现，而根据北京儿童医院的资料推算，一个前来门诊就诊的发热病儿，只有万分之一的可能性是脑膜炎。即使如此，如果家长要求打点滴（静脉给予抗生素），大夫岂敢不用？病情的发展需要动态的观察，但万一“出了事”家长并不理解这一点，在这种情况下大夫宁可先用上（抗生素）。
对于医生执业环境恶化的现状，杨永弘认为“媒体不正常的导向是重要的原因之一”。他说，“最终，医患双方都是受害者。”
“儿童是滥用药物最严重的人群。”李辉认为，中国特有的独生子女现象使得家长对孩子过度疼爱，因此在孩子看病的问题上常表现得缺乏理智。此外，国家对独生子女优厚的医疗保险制度也促使药物滥用更多地发生在孩子身上。
徐觉剑也认为，不合理的公费医疗制度的确是加剧了临床药物滥用的程度。他说，大夫们开处方之前时常会先问一句“是公费还是自费？”———这已经成了一些医生为病人选择药物的参考因素。
另一方面，杨永弘并不否认经济利益对医院和医生滥用药物所具有的驱动力。他承认，药品经销商不正当的促销活动也是导致抗生素滥用的重要原因。
记者曾经问某药品公司销售部的一位经理：近年来有关部门三令五申，新闻媒体频频曝光，药品回扣的现象如今到底怎样？这位经理回答得倒是坦率：“更严重，更隐蔽。”据他介绍，在一些医院，大夫们争上门诊而不愿呆在病房，就是为了在门诊能够多开药、多拿提成。
在许多医院办公室的门上，常常贴着“医药代表谢绝入内”的警示语。所谓“医药代表”实际上往往成了药品销售公司派出的“行贿专员”，他们在相当的程度上控制着医生开处方的那枝笔。在经济利益的诱惑之下，一些医生不仅置用药原则于不顾，而且对于误导病人的治疗观念也起到推波助澜的作用，而抗生素正是众多药厂抢滩的最大热点。
在诸多复杂的社会环境因素的作用下，医患双方在使用抗生素的问题上形成了一个“愿打愿挨”的怪圈，成为一种具有“中国特色”的微妙现象。
在美国，买药比买枪还难
“在美国，买药比买枪还难。”李辉说的“药”指的是处方药。许多国家对于药品销售的管理非常严格，药店只出售非处方药（OTC），病人不可能随便买到抗生素之类的处方药。而记者随便走进北京街头的一家药店，在西药柜台都可以看到各种抗生素摆放得琳琅满目，其中以头孢类和喹诺酮类的品种、数量最多。
在记者就此现象电话采访国家药品监督管理局时，该局新闻处的一位官员承认，药店任意出售抗生素类药物是违反《药品管理法》的。但她又说，在现有条件下，法规还不能强制执行。她说，在经费、人员素质和数量等方面，我们和发达国家也不能相比，所以法规的条文和现实情况还有不小的距离。
肖永红认为，仅仅在销售上把药品分为处方药和非处方药进行管理是不够的。应当加强对新药从开发，到生产、销售各个环节的管理监控，才能为临床合理用药提供基本的保障。药品行政管理部门的组织结构和管理模式向国际惯例靠拢是必然的趋势并且已经在进展当中。
杨永弘说，应当借鉴国外对抗生素使用的监管措施。比如，要求医生在细菌学检查的基础上使用抗生素；由专家委员会制定规范的抗生素用药指南指导临床用药；加强对患者的合理用药基本知识的教育等等。他强调，医药行政管理部门、决策机构应当高度重视抗生素滥用对全社会造成的危害；想办法从源头上控制不合理的药品价格；规范药品厂商的生产、销售行为；将合理使用药物与医院医疗质量的评定挂钩。而这些防止抗生素滥用的有力措施并不是医生、患者或者学术团体等所能够做到的。
抗生素滥用现象发展到如此地步，问题是复杂而敏感的，杨永弘感到，要走的路还很长。